腦淋巴瘤(原始中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤)

博禾醫(yī)生
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院腫瘤放療科王連聰主任醫(yī)生
概況:腦淋巴瘤(也稱原始中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)是罕見(jiàn)的惡性腫瘤,特別是原始于腦、軟腦膜、脊髓或眼球的惡性淋巴瘤,約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的3%。腦淋巴瘤近年來(lái)發(fā)病率逐漸上升,人類免疫缺陷病毒感染是腦淋巴瘤發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。腦淋巴瘤的主要病理類型是大型b細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL),約占90%。腦淋巴瘤容易發(fā)生在50 ̄60歲左右的老年人中,約半數(shù)患者發(fā)病時(shí)出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀,約1/3患者伴有顱壓增高或癲癇發(fā)作。少數(shù)患者患有眼部位置或脊髓位置,并產(chǎn)生相應(yīng)的眼部癥狀或脊髓壓迫癥狀。相對(duì)于原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他惡性腫瘤,腦淋巴瘤對(duì)放療和化療均有一定敏感性,但長(zhǎng)期生存率卻顯著低于其他原發(fā)于淋巴結(jié)外的惡性淋巴瘤。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院放療科王連聰
腦淋巴瘤診斷:
腦淋巴瘤影像學(xué)表現(xiàn)有一定的特征性,腫瘤病灶通常位于腦的深部且經(jīng)常是多發(fā)性的;但診斷時(shí)仍須與多發(fā)性硬化、結(jié)節(jié)病及某些腦膠質(zhì)瘤鑒別。腦淋巴瘤診斷的確立須依靠病理學(xué)而非單一影像學(xué)診斷。診斷腦淋巴瘤依賴于病理組織學(xué)的診斷,主要是立體定向腫瘤病灶穿刺活檢。腫瘤病灶原發(fā)于眼睛和腦脊液(CSF)時(shí),可以通過(guò)眼眶腫塊活檢術(shù)和CSF細(xì)胞學(xué)確立診斷的腰部穿CSF細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)在手術(shù)前后一周進(jìn)行,以免出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果?;颊哂屑顾璋Y狀時(shí)需進(jìn)行全脊髓磁共振成像(MRI)檢查。PET/CT檢查可發(fā)現(xiàn)中樞及全身病灶,有助于排除周圍淋巴結(jié)腫大或其他結(jié)外病灶。
腦淋巴瘤治療前評(píng)估
腦淋巴瘤治療前應(yīng)進(jìn)行全面的基線檢查評(píng)估。為確立腦淋巴瘤的診斷,須排除周圍淋巴結(jié)腫大或其他結(jié)外病灶,特別是對(duì)于老年男性,應(yīng)檢查睪丸是否存在隱匿病灶,以排除原發(fā)于睪丸的惡性淋巴瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。診斷為腦淋巴瘤,隱藏全身病灶的發(fā)生率約為8%。腰部檢查腦脊液(CSF)蛋白質(zhì)含量為預(yù)后相關(guān)指標(biāo),蛋白質(zhì)濃度高者預(yù)后差。用裂縫燈進(jìn)行眼科檢查,包括擴(kuò)大瞳孔的眼底檢查,玻璃體、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)除外。治療前應(yīng)評(píng)估患者的認(rèn)知功能,便于與治療后的比較和跟蹤,確定治療對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的影響。準(zhǔn)備接受大量MTX者的肌酐清除率>50~60ml/min。所有患者應(yīng)檢測(cè)HIV。
腦淋巴瘤治療
腦淋巴瘤治療主要包括激素治療、化療和放射治療。腦淋巴瘤對(duì)激素治療比較敏感,腦淋巴瘤經(jīng)過(guò)激素治療后,腫瘤部分退縮,水腫減輕,癥狀緩解,但單純激素治療的療效不能持久。尚未獲得病理組織學(xué)診斷的腦淋巴瘤患者應(yīng)暫緩激素的使用,因?yàn)榧に乜梢匀芙饬馨图?xì)胞,導(dǎo)致病理診斷困難。
手術(shù)切除不是主要的治療手段,腫瘤病灶通常位于大腦深處浸潤(rùn)性生長(zhǎng),多發(fā)性,可累及軟腦膜和眼睛,手術(shù)不能完全切除病灶,術(shù)后即使暫時(shí)緩解,也會(huì)立即復(fù)發(fā),簡(jiǎn)單的手術(shù)治療者的生存率只有1~4個(gè)月
放射治療是腦淋巴瘤治療的主要手段,基于腦淋巴瘤通常是多發(fā)病灶,傳統(tǒng)治療方法是全顱放射治療,最近緩解率高(約90%),但緩解期短,一般在幾個(gè)月后復(fù)發(fā)。單純放療人員中位存活期為12~18個(gè)月,5年OS率為18%~35%。根據(jù)長(zhǎng)期跟蹤的結(jié)果,全顱放射治療產(chǎn)生的神經(jīng)毒性部分抵消了治療的利益,特別是對(duì)于年齡>60歲的老年P(guān)CNSL患者,全顱放射治療沒(méi)有利益。德國(guó)隨機(jī)iiii期研究(初治患者551例)隨機(jī)分為化學(xué)療法聯(lián)合放射線治療組和單純化學(xué)療法組,其中318例依據(jù)治療方案,化學(xué)療法方案為MTX(4g/m2),然后聯(lián)合IFO(1.5g/m2)放射線治療劑量為45分鐘Gy未接受放射線治療者未達(dá)到CR就接受Ara-c治療的研究結(jié)果顯示,聯(lián)合放射線治療組和單純化學(xué)療組的中位OS期分別為32.4個(gè)月和37.1個(gè)月(P=0.71個(gè)月,HR=1.06),中位PFS期分別為18.3個(gè)月和14個(gè)月。放射治療組治療相關(guān)神經(jīng)毒性的比例高(49%對(duì)26%),PFS的利益有可能因長(zhǎng)期神經(jīng)毒性而下降。研究結(jié)果未達(dá)到研究設(shè)計(jì)HR=0.9的假設(shè)。近年來(lái),作者探索應(yīng)用全腦強(qiáng)化放射治療(IMRT)增量技術(shù)+替莫唑胺口服化療腦淋巴瘤,初步結(jié)果顯示,與傳統(tǒng)的單純?nèi)B放射治療相比,全腦增量強(qiáng)化放射治療+替莫唑胺在局部緩解率和生存期間具有明顯優(yōu)勢(shì)。
化療雖然有些化療方案有效,但是由于血腦屏障的阻斷作用,很多化療藥物難以通過(guò)血腦屏障形成有效作用的藥物濃度。傳統(tǒng)用于惡性淋巴瘤治療的藥物多不能透過(guò)血腦屏障,對(duì)腦淋巴瘤無(wú)效,主要有效藥物為大量甲氨蝶呤(MTX)?,F(xiàn)在唯一知道的大量MTX可以通過(guò)血腦屏障,很多臨床試驗(yàn)證明大量MTX+環(huán)磷酰胺(CF)的救治可以提高腦淋巴瘤的緩和率,療效持續(xù),是目前方案廣泛認(rèn)可的腦淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)化療方案,大量MTX最常用的劑量是3~3.5值得注意的是,應(yīng)用大劑量MTX時(shí)須對(duì)患者血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè),以便更準(zhǔn)確地給予CF解救,避免嚴(yán)重毒性的發(fā)生。IELSG報(bào)告的ii期隨機(jī)臨床研究證明,大量MTX(3.5g/m2)與大量糖苷聯(lián)合治療PCNSL優(yōu)于大量MTX單藥治療,單藥組和聯(lián)合組完全緩和(CR)率分別為18%和46%(P=0.005),有效率為40%和69%(P=0.009),3年無(wú)失敗的生存(FFS)率分別為21%和38%(P=0.01),3年的OS率分別為32%和46%(P=0.07),但聯(lián)合組患者血液毒性大于單藥組。腦淋巴瘤很少見(jiàn),開(kāi)展隨機(jī)臨床試驗(yàn)十分艱難。因此,并不清楚大劑量MTX與何種化療藥物聯(lián)合時(shí)療效最佳。其他藥物包括異環(huán)磷酰胺塞替氨、亞硝脲類、替唑胺等。靶向藥物美羅華(利妥昔單抗)治療B細(xì)胞淋巴瘤的價(jià)值已被證實(shí),但由于血腦屏障的存在,其尚未被證明可用于腦淋巴瘤的治療。
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