First-in-class藥物的開發(fā)已經成為評價企業(yè)創(chuàng)新能力和競爭力的重要標準之一，但是在追求FIC之外，更重要的核心競爭力是具備臨床價值的研發(fā)和未來將產品帶上商業(yè)化道路的能力。

8月30日，國家藥監(jiān)局官網顯示譽衡藥業(yè)/藥明生物聯合開發(fā)的抗PD-1全人創(chuàng)新抗體藥物賽帕利單抗(GLS-010)已獲得NMPA批準上市，用于治療二線以上復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)患者。

這樣的消息并沒有引起過多的關注。原因很簡單：這已經是NMPA批準的第6款國產PD-1單抗。相比于三年前君實拿到“國內首個PD-1”的光環(huán)，無論是前段時間被與醫(yī)保談判“擦肩而過”的康方生物，還是如今的譽衡生物，多少都顯得有點落寂。

從“1”到“6”，不僅僅是數字上的變化，也標識著充分的競爭帶來了PD-1市場的充分發(fā)展。一方面，PD1抗體是國內biotech越層成為biopharma的重要入場券。信達、君實、百濟的成功轉型，皆是因為手握PD1且成功商業(yè)化、業(yè)績提振明顯。

另一方面，賽道競爭進入“紅海”，無論是未來2-3年內全球可能上市的超過20個PD-1產品，還是已經上市并進醫(yī)保4款PD-1不足兩萬元的報銷后年治療費用，至少，作為“救命神藥”的PD-1本身來說，未來單藥的想象空間已經不大。

同質化、高投入、商業(yè)化壓力，創(chuàng)新藥的“內卷”加劇。7月初，CDE發(fā)布一則《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》(以下簡稱：“指導原則”)的征求意見稿，提出“開展以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物研發(fā)”。業(yè)內對這份《指導原則》的解讀不一，但是業(yè)內卻思考著同樣的問題：到底什么才是抗腫瘤藥的“金標準”?

01 “內卷”破題

Frost & Sullivan研究報告顯示，我國癌癥患者人數從 2014年的384.4萬人增加到2018年428.5萬人，預計2030年我國癌癥患者人數將增加到569.6萬人，2030 年全球腫瘤市場預計將4825億美元。腫瘤依舊是今后最值得關注的領域。而腫瘤免疫治療被視為“21世紀腫瘤治療領域的重要突破”，日漸發(fā)展成為繼手術、化療、放療和靶向療法后的第五種也是增長迅速的療法。隨著新靶點、新機制的不斷被發(fā)現，國內越來越多的企業(yè)投入到免疫檢查點的研發(fā)中。

根據《指導原則》來看，產品要具備明確的臨床價值及差異化：臨床價值是產品最終的訴求，而差異化是在醫(yī)保談判和激烈的市場競爭中勝出的關鍵，從而避免陷入像PD-1價格“內卷”的情況。對于企業(yè)來說，不只要有產品，還要保證產品的可持續(xù)性，單一的產品研發(fā)很難支持企業(yè)后續(xù)的發(fā)展。

PD-1的賽事已經進入下半場，從“高速”到“高質”的轉變過程中，企業(yè)的差異化、精準度、效率都成為打破“內卷”這道難題的關鍵。

9月5日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，宣布與天廣實達成合作協議。天廣實授予恒瑞醫(yī)藥針對第三代抗CD20單克隆抗體MIL62在大中華地區(qū)的排他性獨家商業(yè)化權益，同時與恒瑞醫(yī)藥共同開展MIL62與公司產品聯合用藥的臨床開發(fā)。

這是近期恒瑞在License-in的第二個動作。8月26日，恒瑞宣布將對大連萬春進行1億人民幣股權投資，并支付總計不超過13億人民幣的首付款和里程碑款，大連萬春將授予恒瑞針對GEF-H1激活劑普那布林在大中華地區(qū)的聯合開發(fā)權益以及獨家商業(yè)化權益。

對于動輒“數十億美元、數十年”的新藥研發(fā)來，License-in無疑是一個高效、高速且性價比最高的選擇，也成為當下最火熱的交易方式，數據顯示，僅在8月份，國內就有12起License-in交易。

License-in已經成為藥企擁有FIC和BIC最常見的渠道。但與此前單純產品的引入不同，現階段藥企更注重在早期對于管線的研發(fā)介入以及創(chuàng)新平臺技術的選擇。這樣的License-in模式會成為避免創(chuàng)新藥扎堆的有效方式，也許，更會成為國內企業(yè)開發(fā)FIC和BIC藥物的“儲備池”。

總結來說，這種模式有三大創(chuàng)新之處，分別是產品機制新、所選適應癥新、候選藥市場新。這種模式也被創(chuàng)新藥企阿諾醫(yī)藥創(chuàng)始人路楊稱為“License-in 2.0”。與傳統的 License-in 相比，這種模式可以獲得引進產品在大部分地區(qū)的權益，甚至是全球權益。通過引進 具備FIC潛力的早期在研管線，然后在全球同步展開臨床多中心試驗，推進產品管線的全球性開發(fā)。

針對引進管線的早期開發(fā)，阿諾采取了“激進” 與 “務實” 相結合，前者更偏向于創(chuàng)新，后者更偏向于風險。一方面唯新不破，追求全球性的產品，一方面實事求是，根據病人及市場需求選擇適應癥。

阿諾醫(yī)藥的核心產品AN2025 (buparlisib)是一種口服的泛PI3K抑制劑，針對所有的I類PI3K亞型，在血液惡性腫瘤和實體瘤中均表現出抗腫瘤活性。2021年7月13日，根據CDE官網公示，AN2025獲批臨床。這款產品產品最初由諾華開發(fā)，阿諾醫(yī)藥于2018年通過簽署全球許可協議，獲得其全球獨家權益。此次AN2025在中國獲批臨床試驗，擬開發(fā)適應癥為復發(fā)或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。

此前，在其與紫杉醇聯用治療復發(fā)性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的全球II期隨機臨床試驗中，患者的中位生存期高達10.4個月，獲美國FDA授予的快速審批通道資格。

AN0025是一款口服 E 型前列腺受體 4 拮抗劑，通過作用于 EP4 受體改變腫瘤微環(huán)境促進機體免疫。該候選藥適應癥比較廣，理論上，與 K 藥聯用以后，可以同步開展針對十幾個適應癥的臨床試驗。路楊表示，阿諾并沒有同時推進，而是基于科學性和市場雙重考量縮小了范圍，選擇了 5 個適應癥，分別是市場需求比較大的非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、結直腸癌，以及科學上風險更低的宮頸癌和膀胱癌。目前，阿諾 3 款處于臨床階段的產品幾乎均為早期全球或者絕大部分地區(qū)權益的引進，其中 AN2025 擁有全球權益，AN0025 擁有全球權益(不包括日本、南韓及部分東南亞國家)，AN1004 擁有大中華區(qū)、新加坡和韓國的權益。

隨著醫(yī)藥醫(yī)療體系深度變革，醫(yī)藥產業(yè)已經從銷售驅動逐漸轉變?yōu)楫a品驅動、創(chuàng)新驅動，特別是那些能夠真正滿足臨床需求的“好產品”?！爱a品好”也是企業(yè)能否轉型升級的基礎。

02 正在崛起的Biopharma

Biopharma是中國特有的生物藥企模式，介于Big Pharma和小型Biotech之間。相對于Big Pharma，體量更輕但發(fā)展也更迅速，與Biotech相比，又擁有較強的商業(yè)化能力。信達生物、百濟神州、貝達藥業(yè)、君實生物等一批實現了產品規(guī)?；N售的企業(yè)都是中國式Biopharma典型代表。

8月6日，百濟神州公布了2021年第二季度及上半年業(yè)績，產品總收入達到15.8億元，同比增長108%;上半年研發(fā)投入 6.77 億美元，同比增長14.66%。

同在第一梯隊的信達也不甘落后，信達生物上半年實現總營收19.42億元，同比增長97.3%;其中產品收入18.55億元，同比增長101.4%。

Biopharma成為生物藥企走向Big Pharma的中轉站，但這條路并不好走。不僅要求藥企有全球領先的研發(fā)能力、高投入的研發(fā)，同時還國際化能力、完善的管理體系以及商業(yè)化能力。

經過近些年的長足發(fā)展、政策支持以及人才回流等，國內的創(chuàng)新藥已經開始迎頭而上，追趕歐美的腳步，尤其在研產品的數量、規(guī)模、質量都已經相當可觀。但Biotech公司多為基于技術或產品的研發(fā)為起點，缺乏生產、管理、商業(yè)化等能力，能夠成功走到Biopharma的企業(yè)少之又少，更多的是會通過并購整合等方式退出。

猶如硬幣的兩面，苛刻的條件要求也會為市場精準的篩選出下一個能立于“潮頭”的后起之秀。以阿諾醫(yī)藥為例，從其此前赴港IPO的招股說明書來看，已經具備從Biotech中脫穎而出的潛力。

其次，“國際化”也是Biopharma的必備標簽之一，不管是百濟、信達還是貝達、君實，不難看出，他們能夠獲得市場的青睞，最重要的一點就是差異化的臨床布局與國際化戰(zhàn)略。

在引進產品部分，阿諾擁有多個品種的全球開發(fā)權益，且已經囊獲多項海外臨床研究批件。正如前文所講，以阿諾醫(yī)藥目前進展最快的產品AN2025(buparlisib)為例，AN2025由諾華授權阿諾全球開發(fā)，從這項Ⅲ期研究的靶點和適應癥看，產品具有全球競爭力。

在過去的 20 年里，與后來被稱為抗癌“新星”的CDK4/6抑制劑雖然同期拿到三期臨床結果，但并不盡如人意，即便貿然謀求上市，也很難有市場。但PI3K因其信號通路的過度活躍與腫瘤的進展、腫瘤微血管密度的增加、癌細胞的趨化性和侵襲性增強有顯著的相關性，成為開發(fā)腫瘤治療藥物的關鍵靶點之一，PI3K 抑制劑的臨床開發(fā)取得了長足的發(fā)展。

PI3K α和PI3K β與腫瘤生長關系密切，PI3K γ和PI3K δ則與免疫相關。頭頸鱗癌中某類專門的亞基突變的比例發(fā)生率相對較低，而且還存在因此導致的病理紊亂，因此更適合采用泛PI3K抑制劑來治療。

也正是因為頭頸鱗癌從機理上更加符合多個亞型信號通路的作用，從而讓這款pan-PI3K發(fā)揮更好的作用，從而在二期臨床中獲得了頭頸癌二線治療的歷史最好數據。之前的研究發(fā)現，PI3K抑制劑還能與頭頸鱗癌的重要化療藥物紫杉醇有很好的協同和抗耐藥機制，這是阿諾選擇將buparlisib與紫杉醇聯用，開發(fā)用于頭頸鱗癌治療的重要原因之一。

國內暫時沒有PI3K抑制劑獲批，而國外上市的5個同靶點產品中，除了諾華的alpelisib適應癥是乳腺癌，拜耳的copanlisib、吉利德的idelalisib以及Verastem的duvelisib獲批的適應癥均為血液腫瘤。

而阿諾的AN2025曾在乳腺癌以外的多種實體瘤上開展過臨床研究，目前的Ⅲ期研究也有過往臨床數據背書，此前已完成的全球II期臨床試驗結果顯示AN2025具有良好的安全性和有效性。

隨著2019年 PD-1在頭頸鱗癌一線的獲批，加之對Ⅱ期臨床的結果研究，阿諾醫(yī)藥認為PD-1會逐漸取代化療而占據頭頸鱗癌一線的主流用藥，在與FDA和臨床PI溝通并獲得各方認可后，在進行全球III期臨床時，阿諾醫(yī)藥調整為經PD-1治療后出現進展使用后出現進展的患者提供有效的治療選擇，填補這一巨大的未滿足臨床需求。

除此之外，同時為了實現更多產品全球化開發(fā)的目標，阿諾還在逐漸提高產品的自主研發(fā)比重，因為自主研發(fā)產品公司擁有全球權益，國際化開發(fā)不會受制于其他合作者，將產品加入雞尾酒療法研究時公司也有更大的主動權。

從團隊來看，阿諾醫(yī)藥的管理層與很多創(chuàng)新藥企相比有些“非常規(guī)”。創(chuàng)始人路楊雖然并非擁有太深厚的科研背景，但科班出身加上多年商業(yè)化及連續(xù)創(chuàng)業(yè)經驗，讓阿諾醫(yī)藥作為創(chuàng)新藥企有了高執(zhí)行力的基因。從研發(fā)團隊來說，阿諾醫(yī)藥匯集了一支全球頂尖藥企的科學家隊伍，為其打造差異化腫瘤領域治療組合奠定了強大的研發(fā)基礎。

對于一家轉型做創(chuàng)新藥僅5年時間的企業(yè)來說，能夠從諾華、衛(wèi)材這些全球頂尖的藥企手中拿到管線、推動到全球注冊試驗，并實現自研產品完成在FDA的IND申請，絕非易事，不僅需要過硬的創(chuàng)新實力、足夠的資金支持，更有賴于一個強有力的全球研發(fā)、商業(yè)化體系以及成熟的管理體系為支撐。

從之前過度追求FIC，到現在不再為創(chuàng)新而創(chuàng)新，國內的藥企正在回歸對藥物臨床價值和商業(yè)價值的冷靜，新技術、新藥物依然是國內藥企最重要的創(chuàng)新切入點，但差異化的定位、商業(yè)化能力等也將會決定企業(yè)的競爭能力和結果。