新藥研發(fā)是一向以高風(fēng)險著稱。根據(jù)BIO一項對來自1103個公司的7455項臨床試驗的分析研究，僅有9.6%的候選藥物能夠進入I期臨床。而一旦進入臨床試驗，藥物失敗的成本將極大的提升，尤其是III期臨床的失敗，將會對公司產(chǎn)生災(zāi)難性的打擊。

10年前，輝瑞膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CTEP）抑制劑 torcetrapib在關(guān)鍵性ILLUMINATE試驗中被發(fā)現(xiàn)會增加患者死亡和心血管事件的風(fēng)險，公司隨即終止了該藥物的研發(fā)，而那時輝瑞在該產(chǎn)品上的投入已高達8億美元。GEN網(wǎng)站近日統(tǒng)計了2017第一季度宣布失敗的25個臨床試驗，其中9個是III期臨床失敗。

1 ,AC-1204

公司：Accera

適應(yīng)癥：阿爾茨海默氏病

作用機制：酮誘導(dǎo)劑

失敗原因：Accera由雀巢投資，該公司將阿茲海默病當(dāng)作一種新陳代謝失調(diào)的疾病來看待。AC-1204的作用機制為在患者體內(nèi)產(chǎn)生酮體供神經(jīng)細胞使用，以緩解因AD患者腦部葡萄糖供應(yīng)不足造成的神經(jīng)細胞能量短缺的問題，通過改善神經(jīng)細胞的新陳代謝以增進患者的認(rèn)知功能。

2月28日，Accera宣布AC-1204在一項用于輕中度AD患者的III期臨床中未達到主要終點，在26周的治療后，阿爾茨海默病評定量表認(rèn)知量表（ADAS-cog）測試結(jié)果顯示，AC-1204與安慰劑組相比未顯示出統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。

2, Idalopirdine（Lu AE58054）

公司：靈北制藥、大冢制藥

適應(yīng)癥：阿爾茨海默氏病

作用機制：選擇性5-HT6受體拮抗劑

失敗原因：2月8日，在兩項名為 STARBEAM 和STARBRIGHT 的 III期臨床中，Idalopirdine用于輕中度阿爾茨海默氏癥沒有達到臨床主要終點, 未能使阿爾茨海默病評估量表認(rèn)知部分（ADAS-cog）總分實現(xiàn)顯著降低。其中STARBEAM 試驗考察了idalopirdine輔助多奈哌齊對于輕中度阿爾茨海默患者認(rèn)知功能的改善。STARBRIGHT主要考察idalopirdine輔助乙酰膽堿酯酶抑制劑療法的療效。

而四個月前，靈北制藥剛剛宣布了idalopirdine在第一個III期臨床的徹底失敗。在這個叫做STARSHINE的試驗中，idalopirdine（30mg或60mg），同時配合10mg劑量多奈哌齊沒能實現(xiàn)ADAS-cog總分顯著降低，未達到試驗的主要終點。

3,美他多辛緩釋制劑（MDX）

公司：Alcobra

適應(yīng)癥：注意力缺陷多動障礙

作用機制：γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA的釋放

失敗原因：1月17日，Alcobra宣布美他多辛緩釋制劑用于成人ADHD（注意力缺陷多動障礙）的第二項III期臨床MEASURE未達到主要終點，基于康納斯成人ADHD評定量表得分，美他多辛緩釋制劑相較基線沒有表現(xiàn)出顯著差異。

4, Rocapuldencel-T（AGS-003）

公司： Argos

適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（mRCC）

作用機制：通過捕獲特定腫瘤患者的突變和變異抗原并誘導(dǎo)針對患者腫瘤抗原的免疫應(yīng)答而設(shè)計的個體化腫瘤疫苗。

失敗原因：2月22日，獨立評審委員會對Argos的癌癥疫苗rocapuldencel-T的III期臨床中期結(jié)果評估后，認(rèn)為 rocapuldencel-T與輝瑞 Sutent (蘋果酸舒尼替尼)和標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用面臨失敗風(fēng)險，建議停止該疫苗第三階段的試驗工作。

5,Sapacitabine（CYC682）

公司： Cyclacel

適應(yīng)癥：急性髓性白血病

作用機制：環(huán)素依賴性激酶抑制劑， 是細胞周期調(diào)節(jié)性核苷酸類似物，作用原理為干擾 DNA 合成。

失敗原因：2月23日，Cyclacel公司宣布，對于新診斷的不適用于強化誘導(dǎo)化療的急性髓性白血病患者，口服sapacitabine與皮下注射地西他濱組與單獨使用地西他濱相比未能提高受試患者的總體生存率，其III期SEAMLESS 試驗未達到試驗的主要終點。早在兩年前，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)管委員會就警告Cyclacel該藥前景不妙，但Cyclacel方面仍堅持推進研發(fā)工作。

6, Serelaxin（RLX030）

公司： 諾華

適應(yīng)癥：急性心衰

作用機制：Serelaxin是一種重組的人松弛素-2，是一種松弛素受體激動劑。

失敗原因：3月22日諾華宣布其在研心衰藥物serelaxin（RLX030）一項III期研究未能到達主要終點。在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上添加serelaxin不能降低急性心衰（AHF）患者的180天心血管死亡率和5天心衰惡化。這項代號為RELAX-AHF-2的III期研究于2013年10月啟動，招募了6600例因為急性心衰住院的患者，主要評估在標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上添加serelaxin的療效、安全性和耐受性。

7, Tivantinib

公司： ArQule、第一三共

適應(yīng)癥：肝細胞癌

作用機制：口服MET受體酪氨酸激酶抑制劑

失敗原因：2月27日，第一三共/ArQule公布其臨床試驗表明其MET抑制劑tivantinib在原發(fā)性肝癌III期臨床試驗中未能達到主要終點，患者整體生存率未見明顯提升。該項名為METIV-HCC的臨床試驗是一項具有生物標(biāo)志物特異性、雙盲、安慰劑對照的隨機III臨床試驗，共納入340名不能手術(shù)的、對既往系統(tǒng)性治療不耐受、且高表達MET的原發(fā)性肝癌患者。主要終點為總體生存期，次要終點為無進展生存期和安全性。

3月27日，Tivantinib在日本開展的一項III期臨床中相比安慰劑在無進展生存期上未顯示顯著改善，未達到臨床上的主要終點。該實驗共納入190名曾接受索拉非尼治療的， c-Met高表達、不能接受手術(shù)治療的患者。

8, Trabodenoson

公司：Inotek

適應(yīng)癥：青光眼

作用機制：選擇性腺苷A1受體激動劑，可以擴張眼部小梁網(wǎng)，促進房水流出，從而降低眼壓。

失敗原因：1月3日，Inotek公司宣布其重磅青光眼新藥trabodenoson第一項關(guān)鍵III期MATrX-1研究的一線結(jié)果。結(jié)果顯示，在所有的12個觀察時點，trabodenoson與安慰劑相比未能明顯降低眼壓。受此消息影響，Inotek股價下跌64%。

MATrX-1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在303例原發(fā)性開角型青光眼（POAG）或高眼壓癥（OHT）患者（眼內(nèi)壓為24~34mmHg）中評估trabodenoson治療3個月的有效性、安全性及耐受性，主要終點是第28，42，84天4個時間點（8:00，10:00，12:00，14:00）trabodenoson治療組眼內(nèi)壓相比安慰劑組的降低水平。Trabodenoson的劑量設(shè)置為每日1次3%/1000g、4.5%/1500g、6%/2000g三個水平。

9, Verubecestat

公司：默沙東

適應(yīng)癥：阿爾茨海默病

作用機制：Verubecestat（MK-8931）屬于β位點淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE1）抑制劑，通過抑制BACE1酶活性，降低β-淀粉樣蛋白含量。

失敗原因：針對Verubecestat的臨床Ⅲ期試驗，默沙東啟動了兩個項目：EPOCH（protocol 017）和APECS（protocol 019）。EPOCH主要為驗證Verubecestat治療輕中度阿爾茲海默癥的有效性和安全性，通過測量患者的認(rèn)知能力進行藥效評估。而APECS項目主要驗證Verubecestat對前驅(qū)癥狀性老年癡呆癥的治療效果，通過評估受試對象的記憶能力衡量療效。

2月14日，根據(jù)外部數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議，默沙東官宣布終止Verubecestat的臨床Ⅲ期EPOCH試驗，數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會認(rèn)為該實驗 “幾乎不可能得到一個積極的臨床結(jié)果”。不過Verubecestat的另一項III期臨床仍將繼續(xù)。

參考資料：GEN: 25 Clinical Failures of Q1 2017