血管堵塞，手先知？醫(yī)生直言：手部若有這些異常，說明腦梗在逼近
關鍵詞：血管堵塞
據(jù)上海醫(yī)療專家陳爾真介紹，本輪上海疫情發(fā)病規(guī)模超過武漢當年的疫情爆發(fā)時的規(guī)模，疫情出現(xiàn)了多鏈、多點社區(qū)傳播的情況，呈現(xiàn)出局部區(qū)域高發(fā)的特征，疫情防控形勢十分嚴峻。
近期，中國流行的主要毒株，已經從德爾塔毒株過度到奧密克戎BA.1和BA.2毒株。本輪奧密克戎變異毒株擴散蔓延之快超乎想象。初步數(shù)據(jù)研究表明，與原始的奧密克戎BA.1毒株相比，BA.2更容易傳染，也更能突破疫苗的防線。
根據(jù)WHO的最新數(shù)據(jù)，目前該毒株的傳播速度超過了奧密克戎BA.1毒株。據(jù)了解，奧密克戎毒株BA.1的傳播速度比德爾塔毒株增加約70%多，而BA.2又比BA.1傳播速度高出了60%多。
結構生物學專家王年爽表示，病毒應該還會持續(xù)進化。事實上，新冠病毒進入人群兩年多以來一直在持續(xù)進化中，其傳播能力從Alpha到Delta，再到奧密克戎不斷提升。BA.2事實上已經成為傳播能力最強的病毒之一。
圖1為主要新冠變異毒株首次報道的時間和國家，來自《2021年新冠病毒變異、跨種傳播及疫苗和藥物研究熱點回眸》
關于新冠疫苗
2020年12月2日，全球首款mRNA疫苗BNT162b2在英國獲得緊急使用授權。2021年8月23日，BNT162b2在美國獲得FDA正式批準上市。
圖2為全球部分新冠疫苗首次獲批時間軸，來自《新型冠狀病毒變異株以及疫苗研究現(xiàn)況》
目前新冠疫苗的接種是預防SARS-Cov-2感染的最佳方式，現(xiàn)有新冠疫苗種類包括滅活疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗、載體疫苗以及核酸疫苗等。
圖3為新冠候選疫苗種類，來自《新型冠狀病毒變異株以及疫苗研究現(xiàn)況》
1.1 滅活疫苗
滅活疫苗（inactivated virus vaccine）是將SARS-Cov-2毒株進行培養(yǎng)后，采用理化 方法進行滅活后而制成的疫苗。國藥集團北京生物所新型冠狀病毒滅活疫苗用新型冠狀病毒19nCoV-CDC-Tan-HB02株。科興中維滅活疫苗選用的毒株是新型冠狀病毒CZ02株。國藥集團武漢生物制品研究所的滅活疫苗毒株為WTV04株。
我國針對新冠病毒的滅活疫苗研究較早，2020年4月，我國研制的3個新冠滅活疫苗被批準進入臨床試驗。
1.2 減毒疫苗
減毒活疫苗（Live-Attenuated Vaccines）是對活病毒進行基因改造或化學處理后，獲得毒性減弱或無毒性的病原體變異株，將其接種到人體，仍然具有誘導與自然感染病毒相似的抗病毒免疫應答的能力，這種疫苗一般會同時誘導抗體免疫和細胞免疫。
目前處于Ⅰ期臨床試 驗階段的減毒活疫苗為COVI-VAC和MV-014-212，分別由印度血清研究所與Codagenix公司合作開發(fā)， 以及美國Meissa Vaccines公司研制，COVI-VAC采用了鼻噴霧劑的方式進行接種，誘發(fā)機體的黏膜免疫。
1.3 重組蛋白疫苗
重組蛋白疫苗（recombinant protein vaccine）是將所需目的基因構建在表達載體上，常用的表達載體有細菌、酵母、哺乳動物或昆蟲細胞等，在一定的誘導條件下，表達出具有免疫原性的抗原，將其純化后制備成疫苗。
現(xiàn)有針對新冠病 毒的重組疫苗，主要以SARS-CoV-2的S蛋白的RBD區(qū)域為靶點進行疫苗的設計。國際上首個獲批臨床使用的重組蛋白疫苗是ZF2001，由安徽智飛龍科生物與中科院微生物所聯(lián)合研制。
1.4 病毒載體疫苗
病毒載體疫苗（viral vector-based vaccine）是以非致病病毒為載體，將外源保護性抗原基因嵌入載體而形成的疫苗，分為復制型和非復制型兩類。常用載體：腺病毒、流感病毒、皰疹病毒、沙門菌等。
Ad5-nCoV由軍事醫(yī)學研究院和康希諾共同研發(fā)，是我國研發(fā)的第一個腺病毒載體新冠疫苗。ChAdOxnCoV-19由牛津大學和阿斯利康共同研發(fā)。俄羅斯Sputnik-V疫苗利用Ad5和Ad26兩種不同的腺病毒為載體。
1.5 核酸疫苗
核酸疫苗是“第三代疫苗”，是一種新興的疫苗，分為兩種：DNA疫苗和mRNA疫苗。核酸疫苗是在宿主細胞內表達外源抗原，誘導機體產生免疫應答。
1.5.1 DNA疫苗
DNA疫苗由含有哺乳動物表達啟動子和編碼刺突蛋白抗原的質粒DNA構建，與傳統(tǒng)方法相比，DNA疫苗具有可誘導廣泛的免疫反應、熱穩(wěn)定性、可在單一疫苗中編碼多種抗原、高效 的細菌大規(guī)模生產和成本效益等優(yōu)點。
2021年9月，在印度緊急授權批準了全球首款新冠DNA疫苗“ZyCoV-D”，該疫苗由印度制藥公司Zydus Cadila研發(fā)，無需針頭注射即可穿透皮膚，可以免除打針引起的疼痛。AG0301-COVID19 由Anges Inc. 和大阪大學開發(fā)的候選疫苗，目前也已進入臨床I/II期階段。
1.5.2 RNA疫苗
mRNA疫苗包含一個RNA分子，被包裹在脂質納米顆粒（LNPs）中。肌肉注射后，LNP-mRNA在宿主細胞中內化，并作為模板合成長刺突蛋白抗原。與傳統(tǒng)方法相比，mRNA疫苗在安全性、成本效益、誘導細胞和抗體介導的免疫應答方面具有多種優(yōu)勢。
Pfizer和BioNTech聯(lián)合開發(fā)的mRNA疫苗BNT162b1/2 是一種脂質類納米顆粒核苷酸修飾疫苗。mRNA-1273由Moderna和NIH聯(lián)合研制。
關于新冠變異毒株
新型冠狀病毒屬于包膜病毒目冠狀病毒科，是一種RNA病毒。與人類的DNA基因組不同，編碼新型冠狀病毒遺傳信息的基因組是一個RNA分子。當新型冠狀病毒進行繁殖的時候，這個RNA分子就會在RNA復制酶的作用下進行復制，再進入子代病毒中，形成具有感染能力的病毒顆粒。但是，RNA復合酶在催化RNA進行復制的時候，保真度比較低，很容易出錯，從而會導致病毒RNA基因組發(fā)生突變。這就是新型冠狀病毒不斷產生變異株的主要原因。
其實，凡是以RNA為遺傳信息載體的病毒，比如流感病毒、HIV等，都會因為RNA復制時，RNA復制酶或者逆轉錄酶的保真度低，而容易出現(xiàn)變異株。這也是為什么預防這些疾病需要不斷地更換和升級疫苗品種，或者干脆就很難研制出有效疫苗的重要原因。
新型冠狀病毒通過在其基因組內，積累點突變、基因重組、基因插入或缺失產生新的變異株，這些變化可能會直接影響其發(fā)病機制、傳播潛力和引起疾病的嚴重程度變化等。
WHO 根據(jù)病毒公共衛(wèi)生風險大小，依次將新冠變異毒株分為3個組。第一個是“值得關注的突變株”（VOC, variant of concern），包括 Alpha（對應的 PANGO lineage 為 B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Delta（B.1.617.2）、Gamma（P.1）和 Omicron（B.1.1.529）突變株（如圖3）；第二個是“待觀察的突變株”（VOI,variant of interest），包 括 Lambda（C. 37）和 Mu（B.1.621）突變株；第三個是“監(jiān)控下的變異毒株” （VUM, variant under monitoring），2021年12月22日，該分組包括 5 種突變株。
圖4為新冠病毒關切變異株（VOC），來自《新型冠狀病毒變異株以及疫苗研究現(xiàn)況》
世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計結果表明，2022年1月10日至2月10日，經過基因測序并上傳至“流感數(shù)據(jù)共享全球倡議”數(shù)據(jù)庫的樣本中，有96.7％感染的是奧密克戎毒株，而德爾塔毒株感染的比例僅占3.3％。
研究表明，南非的Omicron變異株比Delta變異株的傳播速度更快，但是Omicron變異株引發(fā)的臨床癥狀輕于Delta變異毒株，多引起輕中度臨床癥狀。同時，Omicron病毒變異改變了病毒的抗原特性，降低了現(xiàn)有疫苗對病毒感染和傳播的保護效力。ChenJ等學者構建了一個基于代數(shù)拓撲的深度學習模型，通過對所有主要變異株比較分析顯示，BA.2的傳染性分別是BA.1和Delta的1.5倍和4.2倍。BA.2的疫苗逃逸潛力也分別比BA.1和Delta高出30%和17倍。
新冠疫苗防控現(xiàn)狀
目前，WHO已批準近20種新冠疫苗的緊急使用授權。中國已批準4款新冠疫苗國內附條件上市，包括國藥集團的2款滅活疫苗、北京科興的1款滅活疫苗和康希諾的腺病毒載體疫苗。中國另外3款新冠疫苗獲得國內緊急使用授權認證，分別為中國科學院微生物研究所與安徽智飛研制的重組亞單位疫苗、康泰滅活疫苗和科維福滅活疫苗。中國國藥（北京）和科興疫苗獲得WHO認可，并出口到全球數(shù)十個國家。
截至4月24日，牛津大學Our World in Data統(tǒng)計全球累計報告接種新冠病毒疫苗115.3億劑，接種率65.08%。
圖5為全球范圍內獲批或緊急使用授權的新冠藥物，來自《2021年新冠病毒變異、跨種傳播及疫苗和藥物研究熱點回眸》
新冠疫苗效果
在英國進行的疫苗有效性研究發(fā)現(xiàn)，接種兩劑BNT162b2疫苗【輝瑞（Pfizer）；mRNA疫苗】對Alpha毒株的有效性為93.7%，對Delta毒株的有效性為88%；接種兩劑ChAdOx1nCoV-19疫苗【阿斯利康；腺病毒載體疫苗】對Alpha毒株的有效性為74.5%，對Delta毒株的有效性為67%；并且疫苗接種產生的保護效力隨著時間推移會逐漸下降。然而，在卡塔爾進行的有效性研究則顯示，兩劑BNT162b2疫苗對Delta毒株的有效性僅有51.9%，兩劑mRNA-1273（Moderna公司）對Delta毒株的有效性為73.1%，兩種疫苗均能有效減少重癥和死亡。
國產新冠疫苗在世界范圍內被廣泛應用，得到了眾多國家的認可，在前期臨床試驗與真實世界研究的結果中均表現(xiàn)出較好的保護效力。智利衛(wèi)生部2021年4月報告了中國科興新冠疫苗在智利的真實世界保護效力數(shù)據(jù)，大規(guī)模隊列研究結果顯示科興疫苗整體有效率為65.9%，預防感染所致死亡的有效率為86.3%。國產科興疫苗在60歲以上老年人、18~59歲成年人以及3~17歲兒童和青少年中，試驗結果也顯示各劑量組中和抗體陽轉率達到79%~100%，保護效果良好。2021年5月，中國新冠疫苗III期臨床試驗結果首次發(fā)表，中國生物兩款新冠病毒滅活疫苗兩針接種后14天，能產生高滴度抗體，全人群中和抗體陽轉率達99%以上。腺病毒載體疫苗Ad5-nCoV和重組蛋白疫苗ZF2001在18~59歲的成年人中同樣具有良好的免疫原性。
總結
截至2021年底，中國疫苗全程接種率已超過85%，2022年2月底已超過87%，要推進序貫加強免疫接種，進一步提高免疫效果。
美國埃默里大學（Emory University） 的病毒學家梅胡爾·蘇塔爾（Mehul Suthar）表示，“如果接種疫苗的人數(shù)過少、病毒的傳播無法加以控制，那就將會出現(xiàn)感染、變異和傳播的無限循環(huán)?！?/p>
變異株疫苗從研發(fā)到投入使用周期較長，因此利用同源疫苗加強免疫，仍然為防止疫情再度暴發(fā)的可行性方案。針對不斷變異的病毒，在充分開展基礎研究和利用同源疫苗加強免疫的同時，未來仍需更加高效地研發(fā)生產抗體持久性強、安全性高的新冠疫苗。
新冠疫苗接種仍然是目前預防新冠病毒感染最有效的途徑，無論針對免疫逃逸，還是傳染性增強的新冠病毒變異株，新冠疫苗依舊能起到很好的保護作用，不僅減少重癥病例，而且降低病死率。
不同免疫途徑的接種策略有利于提升疫苗的保護效力。先通過肌肉注射途徑接種疫苗，引起全身的持久IgG抗體應答，產生持久的記憶細胞；隨后，聯(lián)合非注射形式疫苗進行呼吸道接種，把記憶細胞招募到鼻腔，誘導產生粘膜免疫，最終獲得持久的保護性免疫，可能是獲得持久性免疫的理想接種策略之一。
粘膜免疫系統(tǒng)可在局部產生特異的sIgA抗體，形成抵御病毒入侵的第一線免疫屏障。鼻噴或口服接種疫苗可以使機體呼吸道粘膜或腸道粘膜獲得抵御相應傳染病的能力。因此，鼻噴、口服或霧化吸入式等新冠疫苗的新劑型也是一個重要的研究方向。
參考資料：
1、《新型冠狀病毒變異株以及疫苗研究現(xiàn)況》
2、《2021年新冠病毒變異、跨種傳播及疫苗和藥物研究熱點回眸》
3、上海這輪疫情怎么這么兇猛？奧密克戎BA.2毒株傳播力有多強？
4、其他公開資料