午睡讓大腦衰老推遲5年！優(yōu)質(zhì)的午休應(yīng)具備三個特點！
關(guān)鍵詞：衰老
人工智能（AI）具有變革藥物開發(fā)的潛力。過去的一年里，根據(jù)著名的硅谷銀行統(tǒng)計，對計算生物學(xué)公司的早期投資達到23億美元，接近2019和2020年投資總和的兩倍。那么，利用AI賦能藥物發(fā)現(xiàn)的公司在過去幾年中表現(xiàn)如何？近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章對AI在藥物發(fā)現(xiàn)過程中的價值進行了分析，包括它對生產(chǎn)力的影響，發(fā)現(xiàn)分子的多樣性以及臨床成功率的改善。
AI藥物發(fā)現(xiàn)公司研發(fā)管線的增長
文章作者對24家主要基于AI進行藥物發(fā)現(xiàn)的公司進行了分析，其中20家公司在2010~2021年的管線發(fā)展趨勢可以通過公開數(shù)據(jù)庫的信息重建。在這段時間里，這些AI藥物發(fā)現(xiàn)公司的管線迅速發(fā)展，年增長率在36%左右。其中主要為處于發(fā)現(xiàn)和臨床前階段的項目，這也反映了AI藥物發(fā)現(xiàn)公司仍處于早期研發(fā)階段的性質(zhì)。這20家公司的研發(fā)管線中包含了160個已公開的發(fā)現(xiàn)和臨床前項目，和約15個處于臨床開發(fā)階段的項目。
▲AI驅(qū)動藥物發(fā)現(xiàn)公司（a）和全球20大藥企（b）的管線增長變化
作為比較，作者同時評估了全球20大藥企的內(nèi)部研發(fā)管線。它們包括約330個處于發(fā)現(xiàn)和臨床前研究階段的項目和約430個處于1期臨床開發(fā)階段的項目。這意味著，這20家AI藥物發(fā)現(xiàn)公司的管線數(shù)目相當于全球20大藥企內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和臨床前階段項目數(shù)的50%。作者指出，即便考慮到大藥企公開的項目數(shù)可能比實際更少，而AI藥物開發(fā)公司公開的項目數(shù)可能偏高，這仍然是一個令人印象深刻的比例。
不過，這些臨床前項目中有多少能夠進入臨床開發(fā)階段，在臨床試驗中表現(xiàn)如何，仍然需要時間的檢驗。
AI藥物發(fā)現(xiàn)管線的特征
作者對24家AI藥物發(fā)現(xiàn)公司目前的研發(fā)管線進行了進一步分析，他們發(fā)現(xiàn)研發(fā)管線中只有大約四分之一的項目有具體的靶點信息。對這一亞群的分析顯示，AI藥物發(fā)現(xiàn)公司經(jīng)常聚焦于久經(jīng)驗證的靶點類型。比如，超過60%的公開靶點為蛋白酶，G蛋白偶聯(lián)受體也占有很高的比例。
這一傾向可能有多個原因，包括降低內(nèi)部管線的研發(fā)風(fēng)險，證明技術(shù)平臺的可行性，以及解決與久經(jīng)驗證靶點相關(guān)的重要挑戰(zhàn)（比如藥物的選擇性）。與之相比，全球20大藥企的管線中已驗證靶點類型和新興靶點類型的比例更為均衡。
▲AI藥物發(fā)現(xiàn)公司和全球20大藥企管線的靶點類型（a）和治療疾病領(lǐng)域（b）
不過有些AI藥物發(fā)現(xiàn)公司也針對創(chuàng)新靶點發(fā)現(xiàn)了潛在“first-in-class”化合物，比如，針對蛋白磷酸化酶SHP2，DNA解旋酶WRN和副半胱天冬酶MALT1，AI發(fā)現(xiàn)的化合物是首批進入人體試驗，或進入支持IND申請研究的化合物之一。
從治療領(lǐng)域來看，大多數(shù)公布的AI發(fā)現(xiàn)項目屬于腫瘤學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域，這可能與這兩個領(lǐng)域的高度未滿足需求和存在多個已驗證靶點有關(guān)。
AI發(fā)現(xiàn)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特征
目前AI發(fā)現(xiàn)的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)仍然非常有限，因此尚無法對它們進行系統(tǒng)性統(tǒng)計分析，不過對有些公開數(shù)據(jù)的分析也可以讓我們一窺未來的趨勢。
比如TYK2抑制劑的開發(fā)：TYK2是JAK蛋白家族的一員，已有JAK抑制劑的一個常見問題是選擇性有限，從而影響到它們的安全性特征。AI支持的藥物開發(fā)最近發(fā)現(xiàn)了一款創(chuàng)新別構(gòu)抑制劑，對TYK2的選擇性比其它JAK家族成員高20倍，它可能具有更好的安全性特征。
有趣的是，當比較AI生成的TYK2特異性抑制劑與傳統(tǒng)策略開發(fā)的選擇性更低的JAK抑制劑時，作者發(fā)現(xiàn)兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)占據(jù)的化學(xué)空間沒有顯著的不同。AI發(fā)現(xiàn)的TYK2特異性抑制劑似乎擴展到已有JAK抑制劑較少覆蓋的化學(xué)空間。
兩款針對血清素受體，由AI發(fā)現(xiàn)的小分子的結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)表，化學(xué)空間分析顯示它們占據(jù)與之前發(fā)表的藥物相似的化學(xué)空間。這些例子顯示，AI賦能的策略可以發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)發(fā)現(xiàn)策略相仿的分子，并有潛力擴展到相鄰的化學(xué)空間。
▲AI發(fā)現(xiàn)化合物（綠色）和傳統(tǒng)方法發(fā)現(xiàn)的化合物的化學(xué)空間特征比較
AI發(fā)現(xiàn)分子的開發(fā)速度
使用AI賦能藥物發(fā)現(xiàn)的重大目標之一是加快藥物發(fā)現(xiàn)的速度，比如，快速發(fā)現(xiàn)和驗證靶點，減少分子設(shè)計和優(yōu)化輪數(shù)并加快周轉(zhuǎn)周期。
文章作者根據(jù)公開數(shù)據(jù)，估計了某些藥企和AI藥物發(fā)現(xiàn)公司合作項目的研發(fā)進展時間線?；趯＠暾?、論文發(fā)布和公開聲明的信息，作者發(fā)現(xiàn)多個AI賦能的項目在4年之內(nèi)完成了整個發(fā)現(xiàn)和臨床前研究過程。這一數(shù)據(jù)與業(yè)界歷史數(shù)據(jù)相比（5~6年）更短。因為AI在藥物發(fā)現(xiàn)方面的應(yīng)用仍然處于初級階段，獲得這一結(jié)果已經(jīng)非常出色，隨著這些公司的成熟，研發(fā)速度有望進一步加快。
▲部分AI發(fā)現(xiàn)在研療法的臨床前開發(fā)速度（綠色虛線為業(yè)界平均值，圖片來源：參考資料[1]）
結(jié)語
作者表示，他們的分析捕捉到一波AI賦能大潮迅速靠近的早期訊號，這具有變革藥物發(fā)現(xiàn)的潛力。不過AI對藥物開發(fā)不同維度的影響也不一樣，這一分析發(fā)現(xiàn)了AI提高早期發(fā)現(xiàn)效率和生產(chǎn)力的跡象，也觀察到了AI縮短開發(fā)周期的最初征兆。
然而在其它維度，比如降低開發(fā)成本方面，目前下結(jié)論仍然為時尚早。最重要的是， AI賦能的藥物發(fā)現(xiàn)能否繼續(xù)轉(zhuǎn)化成臨床開發(fā)的成功并帶給患者更好的療法，仍然需要時間的驗證。如果在這方面獲得成功，AI賦能的藥物發(fā)現(xiàn)將改變醫(yī)藥研發(fā)的游戲規(guī)則！
參考資料：
[1] Jayatunga et al., (2022). AI in small-molecule drug discovery:a coming wave? Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/d41573-022-00025-1