經(jīng)常跑步鍛煉，就能預(yù)防高血脂？醫(yī)生告誡：最佳的方法或是這3種
關(guān)鍵詞：高血脂
國(guó)產(chǎn) PD-1 的揚(yáng)帆
啟動(dòng)時(shí)，一線轉(zhuǎn)移性肺癌的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)發(fā)生變化，臨床一線療法從化療變?yōu)椤该庖咧委?化療」聯(lián)合治療。鑒于 Keytruda（帕博利珠單抗）化療在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示出對(duì)總生存期的顯著益處，研究人員不應(yīng)該將患者納入化療控制組。
第二件事，是 FDA 認(rèn)為單國(guó)臨床研究數(shù)據(jù)不適用于美國(guó)患者。
FDA 表示，ORIENT-11 的研究人群完全由來(lái)自一個(gè)國(guó)家的亞洲患者組成。雖然中國(guó)是一個(gè)多民族和多民族的國(guó)家，但 ORIENT-11 研究人群并未反映美國(guó)肺癌患者的種族和民族多樣性。
「接受此類研究和類似研究，與行業(yè)范圍內(nèi)對(duì)臨床試驗(yàn)公平代表性的承諾相沖突?！?/p>
第三個(gè)原因，是它選擇了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，而沒(méi)有選擇總生存期終點(diǎn)（OS）。
迄今為止，F(xiàn)DA 對(duì)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線免疫治療方案的所有批準(zhǔn)都是基于 OS 的統(tǒng)計(jì)學(xué)改善?？偵嫫诒徽J(rèn)為是最可靠的癌癥終點(diǎn)，并且在可以合理評(píng)估時(shí)是首選。
所以，F(xiàn)DA 表達(dá)了對(duì) PFS 后繼續(xù)用藥的擔(dān)憂，表示 ORIENT-11 在設(shè)計(jì)上顯示缺乏多樣性。
另外，F(xiàn)DA 還指出，申請(qǐng)人一直沒(méi)有就「研究設(shè)計(jì)或試驗(yàn)」進(jìn)行咨詢 FDA。如果咨詢了 FDA，可能會(huì)建議將信迪利單抗與 FDA 批準(zhǔn)的具有總生存期終點(diǎn)（OS）的 PD-1 藥物進(jìn)行頭對(duì)頭研究。
風(fēng)向突變的 FDA
來(lái)拉一下時(shí)間線。
其實(shí)早在 2019 年，F(xiàn)DA 腫瘤學(xué)卓越中心主任 Richard Pazdur 就曾公開(kāi)呼吁中國(guó)藥企將國(guó)產(chǎn) PD-1/PD-L1 抑制劑引入美國(guó)市場(chǎng)。
「這對(duì)每個(gè)人來(lái)說(shuō)都可能是一件好事，因?yàn)槲覀冞€沒(méi)有看到西方制藥公司在價(jià)格上有所調(diào)整。」他如是說(shuō)道。
他當(dāng)時(shí)還表示，中國(guó)公司模仿 FDA 批準(zhǔn)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)新的 PD-1/PD-L1 藥物，獲得 FDA 的批準(zhǔn)將是沒(méi)有太大懸念的，「顯然，它們可能會(huì)給出非常相似的結(jié)果，所以我們?cè)谂鷾?zhǔn)這些藥物時(shí)，會(huì)很順利?！?/p>
在此之后，信達(dá)、君實(shí)、康方、百濟(jì)神州先后向 FDA 遞交了上市申請(qǐng)。
國(guó)內(nèi) PD-1 產(chǎn)品出海時(shí)間預(yù)測(cè)
圖源：財(cái)新莫尼塔研究數(shù)據(jù)報(bào)告
然而在 2021 年，Pazdur 卻突然轉(zhuǎn)變態(tài)度。
「用低于美國(guó)臨床對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)的方式，在中國(guó)開(kāi)發(fā)的藥，是不值得 FDA 給予照顧來(lái)美國(guó)上市的?！?/p>
在會(huì)前一周的 2022 年 2 月 4 日，Pazdur 又在柳葉刀上發(fā)表題為 Importing oncology trials from China: a bridge over troubled water 的文章。
文章指出，至少有 25 個(gè)來(lái)自中國(guó)的免疫抑制劑類新藥申請(qǐng)，都幾乎只基于在中國(guó)做的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，重申「單一國(guó)外數(shù)據(jù)不能代表美國(guó)人口」這一觀點(diǎn)，與 2019 年那次醫(yī)學(xué)會(huì)議上的公開(kāi)評(píng)論大相徑庭。
不管是疫情初期對(duì)中國(guó)外科口罩的變臉，還是之前對(duì)國(guó)產(chǎn)藥物的「無(wú)差別抵制」，F(xiàn)DA 出爾反爾已經(jīng)不是第一次。這次的「渣男行為」，對(duì)想出海的藥企而言，無(wú)疑是當(dāng)頭一棒，所以就連禮來(lái)也吃了一個(gè)暗虧。
Fast-Follow 創(chuàng)新藥
不過(guò)，從藥物本身創(chuàng)新邏輯的角度來(lái)看，F(xiàn)DA 這一次雖然不厚道，可話糙、理沒(méi)那么糙。因?yàn)榇蟛糠謬?guó)內(nèi)所謂的創(chuàng)新藥，不過(guò)是 Fast-Follow 的產(chǎn)物。
Fast-Follow 名為快速追蹤新藥模式，指在不侵犯他人專利的情況下，在已有靶點(diǎn)和機(jī)理的基礎(chǔ)上，對(duì)新藥進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造或修飾，尋找作用機(jī)制相同或相似，具有新治療效果的新藥物。
Fast-Follow 包括了 Me-too、Me-better、Me-worse 等藥物。
Me-too 藥顧名思義，即藥物結(jié)構(gòu)與首創(chuàng)藥相似，只有較小差別，這個(gè)較小的差別區(qū)分了 Me-too 藥和仿制藥。
與仿制藥不同，仿制藥完全照抄原研藥，需要等原研藥專利過(guò)期后才能投入市場(chǎng)。但是 Me-too 藥由于繞開(kāi)了專利，即便原研藥仍然在專利期也不需要授權(quán)。
Me-better 指改良模仿，也就是在原研藥基礎(chǔ)上創(chuàng)新，得到比原研藥更好的療效。
Me-worse 是指雖然繞開(kāi)了原研藥專利，但療效并不如原研藥，現(xiàn)在已經(jīng)很難獲得 NMPA 批準(zhǔn)。
如果創(chuàng)新是頭發(fā)，那仿制藥就是锃光瓦亮的禿頭，F(xiàn)ast Follow 藥是三毛——禿了，但沒(méi)完全禿。優(yōu)勢(shì)是既能用較少的時(shí)間金錢成本開(kāi)發(fā)出新藥，又能規(guī)避首創(chuàng)藥的專利保護(hù)。
目前，所有的國(guó)產(chǎn) PD-1 抑制劑都屬于 Me-too 藥。雖然所有的國(guó)內(nèi)廠商都號(hào)稱自己的藥是 Me-better 藥，即藥物經(jīng)過(guò)改造后，臨床效果要好于首創(chuàng)藥，但可惜臨床試驗(yàn)的結(jié)果并不能自證。
這也正是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的一個(gè)縮影——?jiǎng)?chuàng)新性不夠。
已有的大部分創(chuàng)新藥，都是基于熱門靶點(diǎn)的研究，跟隨首創(chuàng)藥的「小打小鬧」。在中國(guó)，同類藥物想要打敗原研藥，可以依靠 Fast-Follow 的成本優(yōu)勢(shì)，這其中，想要快速搶占市場(chǎng)更快的上市至為關(guān)鍵。
如果沒(méi)有 2019 年的醫(yī)保談判，在「First-in-class」藥廠吃肉之余，追隨前者腳步的 Me-too 藥廠依靠喝湯也能活得十分愜意。 但一輪又一輪的醫(yī)保談判就像一面「照妖鏡」，藥廠的創(chuàng)新能力在「照妖鏡」面前一目了然。
于是藥企又想出了一招——出海。
這次誰(shuí)也沒(méi)想到的是，反復(fù)無(wú)常的 FDA 又給藥企們上了一課。
市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)背后，患者才是主體
截至去年 12 月，NMPA 已經(jīng)批準(zhǔn)了 12 款 PD-1/PD-L1 產(chǎn)品，涉及 11 個(gè)癌種，44 個(gè)適應(yīng)癥。其中非小細(xì)胞肺癌：MSD、恒瑞、百濟(jì)神州、信達(dá)均獲批了一線鱗癌和腺癌。
國(guó)內(nèi) PD-1/PD-L1 臨床研究數(shù)量
PD-1 的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，已經(jīng)完全進(jìn)入白熱化階段。
而國(guó)內(nèi) PD-(L)1 抑制劑市場(chǎng)能否規(guī)避「內(nèi)卷」的危害，已成為一個(gè)迫切需要回答的問(wèn)題。
在目前已批準(zhǔn)的 44 個(gè)適應(yīng)證中，有 25 個(gè)來(lái)自國(guó)產(chǎn) PD-(L)1 抑制劑，其中 16 個(gè)是重復(fù)適應(yīng)證，僅有 9 個(gè)為獨(dú)家或同類首個(gè)獲批適應(yīng)證。
與之形成鮮明反差的是，在 4 個(gè)進(jìn)口 PD-(L)1 抑制劑獲批的 19 個(gè)適應(yīng)證中，有 18 個(gè)仍是獨(dú)家或是同類首個(gè)獲批適應(yīng)證。
PD-(L)1 抑制劑國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)證數(shù)量及獨(dú)家或首個(gè)適應(yīng)證數(shù)量
「統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)以獲批受理號(hào)為準(zhǔn)」
那些本就創(chuàng)新不足的國(guó)產(chǎn) PD-(L)1 抑制劑，所開(kāi)展的新臨床研究，能否滿足患者之前未被滿足的需求，將會(huì)是接下來(lái)藥企們最需要交的答卷。
畢竟，2021 年 7 月 2 日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心（CDE）發(fā)布的征求意見(jiàn)稿有如下一段：
「新藥研發(fā)應(yīng)該以為患者提供更優(yōu)的治療選擇作為最高目標(biāo)。以患者為核心的藥物研發(fā)，才能實(shí)現(xiàn)新藥研發(fā)的根本價(jià)值——解決臨床需求，實(shí)現(xiàn)患者獲益的最大化?！?/p>
FDA 這次話糙理不糙的「渣男行為」，其實(shí)和我國(guó) CDE 傳達(dá)的是一個(gè)意思。
而至少目前來(lái)看，中國(guó)的創(chuàng)新藥研發(fā)，依舊任重而道遠(yuǎn)。
[1] Beaver J A, Pazdur R. The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development[J]. New England Journal of Medicine, 2021.
[2] Singh H, Pazdur R. Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?[J]. The Lancet. Oncology, 2022: S1470-2045 (22) 00071-7.
[3] https://mp.weixin.qq.com/s/it4eD4tXQ1rNqqVLYjSLOQ
[4] https://mp.weixin.qq.com/s/MzWu7DJuAUgtWXJwctybiw
[5]https://mp.weixin.qq.com/s/GlI6gQvdn5kBUvMx5UckzA
[6] 《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》[R].
[7]. 新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021年版）[M].
[8].莫尼塔-醫(yī)藥生物行業(yè)雙周報(bào)：PD-1和PD-L1全球競(jìng)爭(zhēng)格局-211227