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醫(yī)普小新

發(fā)布于 2025-09-13 16:45 55次瀏覽

關(guān)鍵詞：體重

新冠疫情爆發(fā)至今，歷時(shí)已2年，全球確診人數(shù)已超過2.8億，死亡人數(shù)超過540萬。更令人擔(dān)憂的是，新冠病毒已進(jìn)化出多種 “令人擔(dān)憂的變異毒株”，不斷給全球的疫情防控帶來不確定性和新的挑戰(zhàn)，特別是最新出現(xiàn)Omicron變異株，正在全球肆虐，引起了新一輪的感染高峰。統(tǒng)計(jì)顯示，目前每天新增感染已近100萬病例，其中80%左右感染者是由Omicron變異株引起。

新冠病毒Omicron變異株的突變位點(diǎn)數(shù)量明顯多于近2年流行的所有新冠病毒變異株，尤其在病毒刺突蛋白突變就多達(dá)37處。目前，有關(guān)這些突變?nèi)绾斡绊慜micron變異株的感染性以及導(dǎo)致免疫逃逸機(jī)制都不清楚。而近期的研究顯示，目前針對(duì)新冠病毒超過80%的中和抗體對(duì)Omicron變異株無效，或效力顯著降低，因此深入理解Omicron變異株的傳播和感染的分子機(jī)制，并開發(fā)針對(duì)Omicron變異株的特異性治療抗體迫在眉睫。

圖1 Omicron突變株新冠病毒刺突蛋白結(jié)合受體ACE2的結(jié)構(gòu)。A展示結(jié)構(gòu)整理構(gòu)象，B為RBD結(jié)合ACE2的相互作用界面，C為RBD二聚體的相互作用界面。

中科院上海藥物研究所徐華強(qiáng)和尹萬超團(tuán)隊(duì)緊急攻關(guān)，在不到一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)迅速解析Omicron變異株刺突蛋白以及結(jié)合人源受體ACE2的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（圖1A和1B）。生化水平結(jié)合顯示，Omicron變異株刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域（receptor-binding domain，RBD）結(jié)合受體ACE2相對(duì)于野生型有顯著的增強(qiáng)，大概提高了近10倍；熱動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，Omicron變異株的RBD高度靈活，而且不穩(wěn)定，使得刺突蛋白更容易從閉合構(gòu)象向開放構(gòu)象轉(zhuǎn)換；同時(shí)，我們從解析的結(jié)構(gòu)了觀察到了Omicron變異株刺突蛋白三聚體內(nèi)相鄰RBD特異的相互作用，形成的RBD二聚體（圖1C），可以穩(wěn)定Omicron變異株的刺突蛋白特定的RBD處于開放的狀態(tài)，這些Omicron變異株刺突蛋白R(shí)BD的不穩(wěn)定性和及其相互作用，使得更容易Omicron變異株刺突蛋白與受體ACE2相互作用，從原子水平解釋了Omicron變異株傳染性增強(qiáng)的問題。同時(shí)，我們解析的結(jié)構(gòu)顯示Omicron變異株刺突蛋白的大部分突變位點(diǎn)都位于蛋白表面，包括多個(gè)抗原表位，這從結(jié)構(gòu)上解釋了Omicron變異株可以抵抗大部分中和抗體的分子機(jī)制。在此工作基礎(chǔ)上，中科院上海藥物所徐華強(qiáng)和尹萬超團(tuán)隊(duì)聯(lián)合濟(jì)民可信鄧俗俊團(tuán)隊(duì)，攻克了Omicron變異株刺突蛋白與特異性治療抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)（圖2A-D）。該抗體已完成了一期臨床試驗(yàn)，具有較強(qiáng)的治療效果和較高的安全性。生化水平結(jié)合實(shí)驗(yàn)顯示，該抗體對(duì)Omicron變異株刺突蛋白的結(jié)合力是對(duì)野生型的4倍，顯示出強(qiáng)大的抑制Omicron變異株的潛力。從解析獲得的復(fù)合物結(jié)構(gòu)中，我們發(fā)現(xiàn)JMB2002抗體片段以一種新的構(gòu)象結(jié)合在RBD的受體結(jié)合基序的背部，是新型作用機(jī)制的抗體（圖2E）。結(jié)合生化和抗病毒中和實(shí)驗(yàn)，我們闡述了抗體JMB2002具有廣譜抗新冠病毒的分子機(jī)制。本研究中的冷凍電鏡數(shù)據(jù)在上海高峰人才冷凍電鏡平臺(tái)收集。該工作獲得了包括上海市人才高峰計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、國家衛(wèi)健委重大科技專項(xiàng)、國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究計(jì)劃和上海市重大科技專項(xiàng)等經(jīng)費(fèi)的資助。

圖2 Omicron突變株新冠病毒刺突蛋白結(jié)合抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)。A展示JMB2002抗體片段分別與Omicron突變株和野生型新冠病毒刺突蛋白的結(jié)合，B展示JMB2002抗體分別對(duì)Omicron突變株和野生型的抑制，C為Omicron突變株新冠病毒刺突蛋白結(jié)合抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)，D為結(jié)合JMB2002抗體片段RBD的結(jié)構(gòu)比較，E為抗新冠病毒中和抗體的分類，JMB2002抗體為新型抗體，被歸為第五類。

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