研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)常晚上刷牙的人，患高血壓、腦的風(fēng)險(xiǎn)要比其他人低
關(guān)鍵詞：高血壓
肌萎縮側(cè)索硬化，俗稱(chēng)漸凍人，是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率約為1.8 ~ 2/10萬(wàn)。主要臨床表現(xiàn)為肌肉無(wú)力、肌肉萎縮、飲水后嗆咳、吞咽困難等。隨著患者肌肉逐漸變?nèi)?，涉及言語(yǔ)、吞咽和呼吸功能的下降，患者逐漸萎縮變?nèi)?，?dǎo)致癱瘓，最終因吞咽困難或呼吸衰竭而死亡。病人的身體就像被漸凍人一樣，所以被稱(chēng)為“漸凍人“。
ALS主要是由于脊髓和皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡，通常在發(fā)病后3-5年內(nèi)導(dǎo)致癱瘓和死亡。美國(guó)每年大約有5000名新的ALS患者。利魯唑和依達(dá)拉奉是美國(guó)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的唯一ALS藥物，但它們只能適度減緩疾病的進(jìn)展。
星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙可能與ALS的發(fā)病有關(guān)。通過(guò)細(xì)胞移植修復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞有望減輕運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷，減緩ALS的進(jìn)展。Clive N. Svendsen團(tuán)隊(duì)之前的研究表明，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在人神經(jīng)祖細(xì)胞中的穩(wěn)定表達(dá)，可以促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞移植對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的修復(fù)。
Clive N. Svendsen的團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步從人類(lèi)胎兒皮質(zhì)樣本中分離培養(yǎng)了一種神經(jīng)祖細(xì)胞系，然后誘導(dǎo)GDNF的表達(dá)，并標(biāo)準(zhǔn)化了細(xì)胞產(chǎn)物的生產(chǎn)。該產(chǎn)品的1/2a期臨床研究結(jié)果最近發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》上，首次表明工程化同種異體神經(jīng)祖細(xì)胞可以安全地移植到人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
臨床前研究驗(yàn)證了產(chǎn)品的安全性和有效性。
為了評(píng)估最佳劑量，將2L CNS10-NPC-GDNF注射到SOD1大鼠的腰髓的五個(gè)部分中。最大可行劑量分別為10，000、50，000、100，000和250，000細(xì)胞/升。對(duì)照組包括接受載體的SOD1大鼠和接受載體或MFD的野生大鼠。
研究人員發(fā)現(xiàn)，不同的細(xì)胞劑量在發(fā)病時(shí)間、壽命、脊髓損傷、同側(cè)或?qū)?cè)后肢疼痛等方面沒(méi)有顯著差異。在小型豬模型中，將體積為10升的CNS10-NPC-GDNF注射到10個(gè)部位，注射劑量分別為20，000、50，000和200，000個(gè)細(xì)胞/升。人特異性抗體可檢測(cè)到GDNF在腰髓腹角的表達(dá)。
1/2a期臨床研究結(jié)果顯示產(chǎn)品良好的安全性
CNS10-NPC-GDNF被單側(cè)移植到18名ALS參與者的腰脊髓中。第一劑量組接受了10次單側(cè)注射，每個(gè)位置20萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，總共200萬(wàn)個(gè)細(xì)胞；第二個(gè)劑量組每個(gè)部位接受50萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，總共500萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。受試者的住院時(shí)間為5天，并在移植后1、2、3、6、9和12個(gè)月進(jìn)行了為期一年的隨訪(fǎng)評(píng)估。
89%的低劑量組和67%的高劑量組，在術(shù)后反映了手術(shù)部位的感覺(jué)障礙、感覺(jué)異常、疼痛、不適等癥狀。在9名受試者中，治療側(cè)的下肢疼痛持續(xù)了6個(gè)月以上，其中5名受試者的疼痛等級(jí)不低于5級(jí)。對(duì)于上述長(zhǎng)期疼痛，5名受試者接受了加巴噴丁治療，另外4名受試者則沒(méi)有使用處方止痛藥。
由于CNS10-NPC-GDNF是一種同種異體產(chǎn)物，因此所有受試者都接受了免疫抑制治療，其中12人在1年內(nèi)沒(méi)有更改或者打亂療程。另外6位受試者的情況如下：2位受試者分別在第4個(gè)月和第9個(gè)月后因不良反應(yīng)停止免疫抑制治療；1位受試者自愿停藥約1個(gè)月；1位受試者由于不良反應(yīng)做出輕微的調(diào)整，但依然完成了1年的療程；1位受試者在第2個(gè)月出現(xiàn)頭痛，并用環(huán)孢菌素替代他克莫司直到療程結(jié)束。
常見(jiàn)不良事件包括跌倒、肢體疼痛、惡心、背部疼痛和肌肉無(wú)力，但這些通常與ALS，免疫抑制治療和手術(shù)相關(guān)。
治療效果評(píng)價(jià)
使用ALSFRS-R量表對(duì)患者的癥狀進(jìn)行評(píng)估，研究人員發(fā)現(xiàn)，接受治療腿部的病情發(fā)展速度，比未治療腿部要慢很多。雖然兩者之間并未出現(xiàn)顯著性差異，但在低劑量組，相對(duì)最大差異體現(xiàn)在第12個(gè)月；而在高劑量組的全部時(shí)間點(diǎn)中，接收治療腿部的相對(duì)病情發(fā)展速度持續(xù)減緩。
死亡病例分析
在細(xì)胞移植后的14至42個(gè)月，低劑量組的8人以及高劑量組的6人死于ALS。研究人員收集了這13名受試者的大腦和脊髓，分析移植物的存活情況以及病理變化。檢測(cè)結(jié)果顯示，GDNF只存在于接受細(xì)胞移植的部位。與非ALS對(duì)照組相比，ALS患者的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶陽(yáng)性脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元顯著減少。然而，ChAT陽(yáng)性神經(jīng)元在受試者的治療側(cè)和非治療側(cè)并無(wú)顯著性差異。