為什么醫(yī)生看臉色，就懷疑患者肝硬化？醫(yī)生：肝病多有這幾個(gè)表現(xiàn)
關(guān)鍵詞：肝硬化
中國(guó)的創(chuàng)新藥，經(jīng)歷了21世紀(jì)前十年的黎明期和第二個(gè)十年的快速生長(zhǎng)期，如今將在接軌國(guó)際，甚至嚴(yán)于國(guó)際的頂層指導(dǎo)體系下進(jìn)入新的時(shí)期——繭已初具其形，待蝶破繭而出。在政策與國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的影響與刺激下，可以預(yù)見(jiàn)，從2021年7月開(kāi)始的十年，將是中國(guó)創(chuàng)新藥內(nèi)部升級(jí)、向外輻射，整個(gè)產(chǎn)業(yè)化繭成蝶的重要時(shí)期。
新的激變期正在拉開(kāi)帷幕。
在過(guò)去的兩三個(gè)月中，生物醫(yī)藥行業(yè)人士正在體會(huì)著一種變化的搏動(dòng)，這是新的時(shí)期到來(lái)的預(yù)兆，種種興奮與不安的因子在空氣中漂浮著，在媒體的字里行間中跳躍著，在行業(yè)大咖們的話里話外中閃爍著。
中國(guó)的創(chuàng)新藥，經(jīng)歷了21世紀(jì)前十年的黎明期和第二個(gè)十年的快速生長(zhǎng)期，如今將在接軌國(guó)際，甚至嚴(yán)于國(guó)際的頂層指導(dǎo)體系下進(jìn)入新的時(shí)期——繭已初具其形，待蝶破繭而出。在政策與國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的影響與刺激下，可以預(yù)見(jiàn)，從2021年7月開(kāi)始的十年，將是中國(guó)創(chuàng)新藥內(nèi)部升級(jí)、向外輻射，整個(gè)產(chǎn)業(yè)化繭成蝶的重要時(shí)期。
行業(yè)“巨鯨”正在轉(zhuǎn)向
今年，米內(nèi)網(wǎng)發(fā)起并推出了《中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新力百?gòu)?qiáng)系列榜單》，并在9月26日面向全社會(huì)揭曉其評(píng)選結(jié)果。其中令人印象深刻的一點(diǎn)在于，米內(nèi)網(wǎng)在“中國(guó)BigPharma創(chuàng)新力TOP10排行榜”中，首次提出了本土BigPharma的三個(gè)“硬指標(biāo)”：
1. 企業(yè)須提供10000人以上就業(yè)崗位;
2. 企業(yè)上一年度研發(fā)投入金額超過(guò)10億人民幣;
3. 企業(yè)擁有1類新藥處于II期臨床或II期以上研發(fā)階段。
誠(chéng)然，在目前中國(guó)的制藥產(chǎn)業(yè)中，能夠達(dá)到上述三條件的公司屈指可數(shù)，位列其中的也是名副其實(shí)、無(wú)人不知的“大廠”，包括恒瑞、正大天晴、石藥、齊魯?shù)龋蓚鹘y(tǒng)企業(yè)轉(zhuǎn)型，在過(guò)去的幾年走上“由仿入創(chuàng)”道路，或成為創(chuàng)新型藥企代表的大型制藥公司。
而如今，這些足以影響整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的“巨鯨”們，正在發(fā)生新的變化——它們或?qū)⑷〈百Y本”(泛指投資機(jī)構(gòu))，成為未來(lái)有潛力的創(chuàng)新藥項(xiàng)目最有力的支持者，憑借其現(xiàn)金流與專業(yè)性，支持有風(fēng)險(xiǎn)的創(chuàng)新項(xiàng)目研發(fā)與基礎(chǔ)研究的構(gòu)建，成為眾多BioTech公司有力的靠背。
最具代表性的無(wú)外乎“一哥”恒瑞的積極動(dòng)作。8月26日，恒瑞醫(yī)藥宣布引進(jìn)大連萬(wàn)春布林醫(yī)藥有限公司的普那布林。恒瑞醫(yī)藥將支付不超過(guò)13億元首付款加里程碑款，刷新了本土大型藥企與創(chuàng)新藥企BD交易紀(jì)錄。次月，恒瑞醫(yī)藥再次出手，與北京天廣實(shí)達(dá)成協(xié)議獲得第三代抗CD20抗體MIL62在大中華地區(qū)的排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，同時(shí)共同開(kāi)發(fā)MIL62與恒瑞醫(yī)藥相關(guān)產(chǎn)品聯(lián)用的臨床研究。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，恒瑞醫(yī)藥過(guò)去10年中l(wèi)icense in創(chuàng)新藥項(xiàng)目?jī)H有4個(gè)。同時(shí)，恒瑞擁有近50種自主研發(fā)的在研藥，上百條研發(fā)管線?？梢?jiàn)，恒瑞的目光正在轉(zhuǎn)向，此前一心自主研發(fā)的恒瑞或許已經(jīng)發(fā)生方向上的改變——這可能是孫飄揚(yáng)回歸帶給恒瑞的最大變化。
近日，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜襃oseph E. Eid宣布加入恒瑞醫(yī)藥，擔(dān)任恒瑞美國(guó)/歐洲首席醫(yī)學(xué)官。從恒瑞這幾次大動(dòng)作中可以猜測(cè)，“一哥”或是要走“對(duì)內(nèi)投資本土BioTech公司的創(chuàng)新藥項(xiàng)目，對(duì)外積極布局全球化”這一路線，成為創(chuàng)新藥的搖籃與聯(lián)合培育者，將創(chuàng)新成果輸出到全球，再用全球收益反哺國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥。
這既是筆者的猜測(cè)，也是筆者的愿望——國(guó)內(nèi)有太多BioTech公司，多年以來(lái)幾乎全靠投資機(jī)構(gòu)支撐其發(fā)展。但資本往往缺乏專業(yè)性與持久耐心，一旦熱度褪去容易發(fā)生“踩踏式跑路”，留下一片狼藉。而國(guó)際上的BigPharma很大程度上取代和制約著資本，讓真正的好項(xiàng)目能夠以更專業(yè)的姿勢(shì)進(jìn)入更規(guī)范的軌道。
10月8日，上海醫(yī)藥公告，斥資6.9億元引進(jìn)抑酸新藥X842.該潛在藥物是貴州生諾生物科技有限公司在研的一款鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑，是新結(jié)構(gòu)、新機(jī)理的新型抗酸藥物，其針對(duì)反流性食管炎的臨床研究已進(jìn)展至3期臨床階段——其他的“巨鯨”是否也會(huì)走上真正的產(chǎn)業(yè)支柱道路，還需我們拭目以待。
實(shí)際上，歌禮生物制藥創(chuàng)始人吳勁梓博士在今年上半年曾經(jīng)講到，中國(guó)的創(chuàng)新藥行業(yè)正在進(jìn)入需要警惕的階段，因?yàn)橘Y本天生“厭惡風(fēng)險(xiǎn)”，寧愿選擇進(jìn)入已經(jīng)十分擁擠的賽道去“加速”研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)，而這使得整個(gè)賽場(chǎng)似乎成為一場(chǎng)“大逃殺”，若沒(méi)有在前三或者前五個(gè)獲批的名單中，剩下的市場(chǎng)份額便不足以支付其研發(fā)費(fèi)用，一批企業(yè)注定要倒下。
創(chuàng)新者為英雄，我們都不愿看到英雄折戟。而如今面臨的復(fù)雜局面讓我們更需要冷靜下來(lái)，停止做me-too，精簡(jiǎn)管線，轉(zhuǎn)競(jìng)爭(zhēng)為合作，藥企與藥企之間拉起手來(lái)，共同度過(guò)困難時(shí)期，迎接價(jià)值回歸。
從BioPharma到BigPharma的冒險(xiǎn)
每一次轉(zhuǎn)向，都是一場(chǎng)冒險(xiǎn)。而每一步向前踏出的腳步，也同樣是一種冒險(xiǎn)。
在這次公布的《中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新力百?gòu)?qiáng)系列榜單》中，我們耳熟能詳?shù)陌贊?jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物、和黃醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、基石藥業(yè)等立足創(chuàng)新研發(fā)、并擁有成功上市的創(chuàng)新藥產(chǎn)品的企業(yè)，基本出現(xiàn)在“中國(guó)小分子藥物創(chuàng)新力TOP30排行榜”和“中國(guó)抗體藥物創(chuàng)新力TOP30排行榜”的前十位。
如果說(shuō)未來(lái)十年，將有3-5家BioPharma企業(yè)不斷擴(kuò)大規(guī)模，成為國(guó)際化的BigPharma企業(yè)，那么上述企業(yè)也是最有可能性和競(jìng)爭(zhēng)力的選手——它們?cè)?020年的研發(fā)投入均超過(guò)10億人民幣，百濟(jì)神州更是高達(dá)80多億，在研發(fā)投入方面超過(guò)其他五家企業(yè)的總和。
毫無(wú)疑問(wèn)，百濟(jì)神州向BigPharma進(jìn)擊的步伐響亮而穩(wěn)定。本著“建立全新一代生物制藥公司，以我們的勇氣，不斷創(chuàng)新，挑戰(zhàn)現(xiàn)狀，讓最高質(zhì)量的治療方案惠及全球數(shù)十億人”這樣的企業(yè)使命，百濟(jì)神州已經(jīng)在全球建立了一支超過(guò)2000人的科學(xué)家及臨床醫(yī)學(xué)專家團(tuán)隊(duì)，其相關(guān)臨床試驗(yàn)在40多個(gè)國(guó)家和地區(qū)開(kāi)展，涵蓋歐洲、美國(guó)、日本等發(fā)達(dá)市場(chǎng)，以及東歐、亞太等發(fā)展中國(guó)家市場(chǎng)。
時(shí)至今日，信達(dá)生物已經(jīng)是中國(guó)生物制藥企業(yè)的“領(lǐng)跑者”。但信達(dá)生物不會(huì)因此而放慢腳步，而是向著“全球領(lǐng)先的生物制藥公司”進(jìn)軍。信達(dá)生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官俞德超博士常常在會(huì)上問(wèn)大家，如果一個(gè)通向“國(guó)際一流”的梯子有十級(jí)，我們現(xiàn)在處在第幾級(jí)?
信達(dá)目光所望向的，無(wú)疑是全球領(lǐng)先的企業(yè)。從2020年10月，原賽諾菲全球研究負(fù)責(zé)人、生物醫(yī)藥行業(yè)世界著名科學(xué)家劉勇軍博士宣布加入信達(dá)這一震動(dòng)整個(gè)行業(yè)的人事變動(dòng)可見(jiàn)一斑。
憑借自主研發(fā)與外部引進(jìn)的研發(fā)策略，信達(dá)生物如今擁有了23款候選藥物在全球進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。其中4款獲批上市、5款處于注冊(cè)或關(guān)鍵臨床階段、14款處于臨床1期或2期不同階段，涵蓋單克隆抗體、雙抗、小分子、細(xì)胞治療等領(lǐng)域。信達(dá)的野心，正在推動(dòng)它走上從BioPharma到BigPharma的冒險(xiǎn)。
和黃醫(yī)藥與再鼎醫(yī)藥這兩家企業(yè)都與杜瑩有著深遠(yuǎn)的淵源，也均有野心、有潛力發(fā)展壯大成為全球性的生物制藥公司。
成立于2000年的和黃醫(yī)藥，在誕生最初便擁有著在中國(guó)開(kāi)發(fā)全球新藥的遠(yuǎn)大愿景。如今不僅成為中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)的領(lǐng)跑者，更是中國(guó)醫(yī)藥制度改革、技術(shù)進(jìn)步的代言人。呋喹替尼、索凡替尼和賽沃替尼——這三款由和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的產(chǎn)品，從上海張江的實(shí)驗(yàn)室誕生，并踏上出海的征程，向全球遞上“中國(guó)方案”的名片。
而再鼎醫(yī)藥自成立以來(lái)發(fā)展迅速，以license-in與自主研發(fā)相結(jié)合“兩條腿走路”，與多個(gè)全球領(lǐng)先的生物公司成為合作伙伴，目前有針對(duì)60多種不同適應(yīng)癥的 21 種產(chǎn)品處于開(kāi)發(fā)階段。其中有11種產(chǎn)品處于后期臨床開(kāi)發(fā)階段?？紤]到“再鼎”意為“再次問(wèn)鼎中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新之巔”，我們無(wú)法不賦予這個(gè)企業(yè)超群的想象空間。
然而，雖然上述企業(yè)或有野心、或有潛力坐在BigPharma的候補(bǔ)席上，但真正邁向這一行列還需要“Blockbusters”(重磅新藥)的眷顧。實(shí)際上，能否“釣到大魚”，是BioPharma企業(yè)一炮打響、發(fā)展壯大乃至成功出海的重要分水嶺。
總而言之，新藥的研發(fā)與在市場(chǎng)中的取勝離不開(kāi)實(shí)力與機(jī)遇，成為BigPharma既是公司努力的選擇，亦是時(shí)代所造就。也或許在未來(lái)十年，我們可以看到有實(shí)力的中國(guó)企業(yè)，通過(guò)歷史性的大型并購(gòu)，實(shí)現(xiàn)在規(guī)模與影響力方面的飛躍。
“出?！保禾嵴裥判摹⒄业椒较?/p>
望向“海的那邊”的目光很多，但出海的征程對(duì)于大部分企業(yè)來(lái)說(shuō)無(wú)比艱難。單是臨床試驗(yàn)與獲批上市或許還在射程之內(nèi)，考慮到后續(xù)市場(chǎng)銷售，則不得不面臨亟待打破的無(wú)數(shù)個(gè)屏障。
也或許，我們需要的是耐心與信心——以十年的維度去看，十年前，我們無(wú)法想象今天的創(chuàng)新藥行業(yè)百花齊放，那么在未來(lái)十年之后，想必也會(huì)出現(xiàn)我們今天認(rèn)為“難于上青天”的事情變成理所當(dāng)然的現(xiàn)象。
據(jù)報(bào)道，中國(guó)已經(jīng)或正在向100多個(gè)國(guó)家和4個(gè)國(guó)際組織提供疫苗援助，向60多個(gè)國(guó)家出口疫苗，總量超過(guò)12億劑，居全球首位。根據(jù)中國(guó)海關(guān)總署進(jìn)出口數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，8月我國(guó)人用疫苗(海關(guān)編碼30022000.主要為新冠疫苗)出口貨值達(dá)到123.93億元，為連續(xù)第二個(gè)月單月出口超百億元。今年1-8月，我國(guó)疫苗累計(jì)出口貨值達(dá)到582.01億元。
這一成績(jī)意味著多個(gè)國(guó)家認(rèn)可我們的產(chǎn)品，雖然并不意味著所有市場(chǎng)都能夠成為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的買家，但至少能夠給我們帶來(lái)信心——海外市場(chǎng)不會(huì)在短期之內(nèi)成為我們的友好陣地，尤其是歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家的成熟市場(chǎng)。但同時(shí)，成熟的市場(chǎng)也不會(huì)阻止好的產(chǎn)品與公司前進(jìn)的腳步。
今年8月，君實(shí)生物自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)突破性療法認(rèn)定(Breakthrough Therapy Designation)——這也是一年內(nèi)，美國(guó)FDA授予特瑞普利單抗的第二項(xiàng)突破性療法認(rèn)定。
不僅對(duì)于君實(shí)生物——這對(duì)于整個(gè)中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)來(lái)說(shuō)都是巨大的成就。要知道，研發(fā)巨頭羅氏在過(guò)去七八年內(nèi)每年約有4-5個(gè)FDA突破療法認(rèn)定(BTD)。而在一年之內(nèi)獲得兩個(gè)BTD，對(duì)于起步僅有數(shù)年的中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，已是極大的突破。
10月8日，百濟(jì)神州發(fā)布公告表示，公司產(chǎn)品澤布替尼在澳大利亞獲批上市：用于治療既往至少接受過(guò)至少一種療法的華氏巨球蛋白血癥的成人患者，或作為一線療法用于治療不適合化學(xué)免疫治療的患者。此前，澤布替尼已經(jīng)在美國(guó)、中國(guó)、新加坡、阿拉伯、加拿大等國(guó)家和地區(qū)獲批上市。
這些標(biāo)志性的事件都在證明，海外市場(chǎng)的“屏障”、所謂跨國(guó)藥企構(gòu)筑起的“高墻”，終有一天會(huì)被不斷進(jìn)取的國(guó)內(nèi)企業(yè)打破。我們國(guó)家過(guò)去幾十年曾在“出?！狈矫嬖鴦?chuàng)造一個(gè)又一個(gè)奇跡，而現(xiàn)在，或許時(shí)代的接力棒已經(jīng)遞到了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)手中。
錨定賽道，看向更廣闊的海
當(dāng)筆者按照不同適應(yīng)癥對(duì)2011年至今中國(guó)獲批新藥進(jìn)行整理之時(shí)，發(fā)現(xiàn)目前已經(jīng)獲批或即將獲批(已經(jīng)提交NDA)的本土創(chuàng)新藥嚴(yán)重扎堆于腫瘤領(lǐng)域。其中，肺癌這一在中國(guó)最為高發(fā)的適應(yīng)癥共有超過(guò)18個(gè)創(chuàng)新藥，但每年發(fā)病人數(shù)僅次于肺癌的結(jié)直腸癌則僅有和黃藥業(yè)的呋喹替尼和康寧杰瑞的恩沃利單抗有所涉及。
血液腫瘤領(lǐng)域也集結(jié)了文中出現(xiàn)的幾乎所有企業(yè)的產(chǎn)品，但胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌等瘤種則尚無(wú)獲批上市新藥。另外，胃癌、食管癌和甲狀腺癌這幾個(gè)發(fā)病率較高的腫瘤領(lǐng)域中獲批的創(chuàng)新藥均寥寥無(wú)幾。
而在腫瘤以外，僅有自身免疫疾病，乙肝、丙肝、艾滋病等傳染病和部分感染病方面有超過(guò)三個(gè)創(chuàng)新藥獲批。其他領(lǐng)域或因?yàn)橐呀?jīng)有了成熟的療法(從而使得研發(fā)優(yōu)效新藥極為困難)，或因?yàn)榛疾∪藬?shù)少(罕見(jiàn)病)，或因?yàn)檠邪l(fā)難度極高、科學(xué)上尚未攻破關(guān)鍵機(jī)理，導(dǎo)致尚無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)布局。
然而，華領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)始人陳力博士認(rèn)為：“即使是95%的問(wèn)題都被解決的糖尿病領(lǐng)域，依然存在5%未被滿足的臨床需求。無(wú)論是控制并發(fā)癥、提高患者的生活質(zhì)量還是從根源上解決問(wèn)題，都依然存在需求和商業(yè)潛力?！卑賷W泰生物首席執(zhí)行官李勝峰博士也認(rèn)為，Best-in-class藥物在未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)將一直是企業(yè)追逐的目標(biāo)。
不少行業(yè)人士都認(rèn)為，在經(jīng)歷了“PD-1大熱”，以及CDE公開(kāi)征求《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》意見(jiàn)這一文件的發(fā)布后，“腫瘤熱”將會(huì)經(jīng)歷適度降溫、回歸理性的階段。而與此同時(shí)，更多企業(yè)將向其他未被滿足的臨床需求這一廣闊的未知之海進(jìn)軍。
對(duì)于這一點(diǎn)，吳勁梓博士講到，“在考慮任何中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)前景問(wèn)題之前，都要牢記中國(guó)有十四億老百姓，必須首先解決用藥難的問(wèn)題。以臨床價(jià)值為導(dǎo)向不一定能有很多利潤(rùn)，但不以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的企業(yè)是沒(méi)有出路的。”
隨著我國(guó)生物醫(yī)藥創(chuàng)新能力的不斷提升與創(chuàng)新成果的不斷落地轉(zhuǎn)化，越來(lái)越多的生物醫(yī)藥企業(yè)具備了“自我造血”并向著全球化市場(chǎng)發(fā)展的能力。而這只是中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)起飛的一個(gè)開(kāi)始。標(biāo)點(diǎn)股份總裁兼米內(nèi)網(wǎng)總經(jīng)理/首席研究員張步泳指出，預(yù)計(jì)到2029年，創(chuàng)新藥將以平均每年20%左右的增長(zhǎng)率增長(zhǎng)至8000億元規(guī)模，占據(jù)院內(nèi)市場(chǎng)的半壁江山。
然而，8000億這一預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)并不能讓創(chuàng)新藥企業(yè)高枕無(wú)憂，相反，其面臨的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)更加激烈。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，生物制藥TOP20企業(yè)2020年收入658億元，占該行業(yè)所有企業(yè)比重的24%——考慮到行業(yè)還很年輕，未來(lái)集中度還將不可避免地進(jìn)一步提升，這對(duì)于未進(jìn)入頭部集團(tuán)的其他BioTech企業(yè)來(lái)說(shuō)并不樂(lè)觀。
未來(lái)十年，鼓勵(lì)創(chuàng)新政策還將會(huì)延續(xù)，唯一不變的將是競(jìng)爭(zhēng)與變化。在BigPharma成熟化、BioPharma激烈搶位、本土創(chuàng)新成果逐步出海的過(guò)程中，中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)必將擴(kuò)展其適應(yīng)癥領(lǐng)域地圖，每一家創(chuàng)新藥企都需要在不斷整合與調(diào)整管線中走出自己的路，看向更廣闊的海。