血栓預警信號：耳朵出現(xiàn)這幾種跡象！醫(yī)生提醒警惕潛在風險
關(guān)鍵詞：血栓
編者按：寡核苷酸領域（Oligonucleotides）歷經(jīng)諸多坎坷起伏后，近年來得到迅速發(fā)展。本文簡要分析了該領域的基礎研究、技術(shù)專利布局情況和融資交易現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)RNA干擾（RNAi）近十年在基礎研究中一直是寡核苷酸領域的熱點。雖然RNAi技術(shù)領域有多家大型企業(yè)布局，但行業(yè)集中度不高，新銳企業(yè)在此領域仍有機會憑借差異化優(yōu)勢脫穎而出。期待未來RNAi領域能夠有更多技術(shù)進步和療法問世，造?；颊?。
1. 寡核苷酸三大子領域：RNAi、反義寡核苷酸和其他寡核苷酸類型
寡核苷酸按照分子類型主要可以分為RNAi、反義寡核苷酸（ASO）和其他寡核苷酸類型如RNA適配體（Aptamer）等。其中，RNAi在1988年由斯坦福醫(yī)學院（Stanford University School of Medicine）的Andrew Fire 教授和馬薩諸塞大學醫(yī)學院（University of Massachusetts Medical School）的Craig Mello教授在真核生物中發(fā)現(xiàn)，證明了雙鏈RNA能高效特異性地阻斷相關(guān)基因的表達，并將此現(xiàn)象稱為RNA干擾（RNAi）。2006年，兩人因此發(fā)現(xiàn)榮獲諾貝爾生理或醫(yī)學獎。ASO是約 18-30 個核苷酸組成的、有不同化學性質(zhì)的單鏈核酸聚合物。RNA適配體是能夠以高親和力和特異性結(jié)合特定靶標的RNA寡核苷酸。
2. RNAi近十年在基礎研究中學術(shù)文獻數(shù)量占比最高，顯示持續(xù)熱度
在寡核苷酸子領域中，我們發(fā)現(xiàn)RNAi相關(guān)領域在2001年后逐漸成為基礎研究熱點。近十年來，RNAi領域的相關(guān)文獻數(shù)在寡核苷酸領域一直保持約80%以上的占比，顯示其為寡核苷酸領域最大的研究熱點。
3. RNAi技術(shù)專利申請前十實體機構(gòu)主要為大型的高市值企業(yè)
RNAi的基礎研究如火如荼，技術(shù)布局態(tài)勢如何？我們將RNAi與寡核苷酸整體領域、ASO以及其他寡核苷酸領域進行了專利申請前十實體機構(gòu)的比對，以期發(fā)現(xiàn)技術(shù)布局態(tài)勢。經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)，不同于寡核苷酸整體領域或其他細分領域，RNAi專利布局中前10的實體機構(gòu)中，有5家都為高市值公司，顯示大型公司在此領域布局力度較高。寡核苷酸整體領域，僅有2家高市值公司在專利布局前10實體機構(gòu)中；ASO領域，僅有1家高市值公司在專利布局前10實體機構(gòu)中；其他寡核苷酸領域，沒有高市值公司在專利布局前10實體機構(gòu)中。
注：一個氣泡代表一家藥企或研究機構(gòu)；高市值公司指市值>100億美元，中市值公司指市值20-100億美元，低市值公司指市值<20億美元；研究機構(gòu)包括高校、機構(gòu)或個人研究者。其他寡合苷酸領域有五家研究機構(gòu)因?qū)＠麛?shù)相似而重疊。
RNAi領域?qū)＠季智?0實體機構(gòu)中，一家高市值公司專利申請數(shù)量遠超其他實體機構(gòu)，其余實體機構(gòu)專利申請數(shù)相近。遠超其他機構(gòu)的公司為Sirna Therapeutics公司（以下簡稱“Sirna”）。Sirna成立于1992年，總部位于美國加利福尼亞州，是一家RNAi療法研發(fā)公司。Sirna治療領域包括年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD），丙型肝炎，皮膚病，哮喘，呼吸道合胞病毒（RSV）和亨廷頓病。Sirna于2005年完成了Sirna-027治療AMD的1期臨床試驗，并且與戰(zhàn)略合作伙伴艾爾建（Allergan）一起將Sirna-027推進至2期臨床試驗。Sirna的臨床候選藥物還包括治療丙型肝炎的Sirna-034等，在RNAi領域擁有領先的產(chǎn)品組合，涵蓋250多種哺乳動物基因和病毒靶標。2006年，Sirna被大型藥企默沙東（MSD）收購；2014年其又被專注于RNAi的Alnylam。
4. RNAi頭部專利集中度低，新銳企業(yè)仍有機會
盡管RNAi領域布局企業(yè)中有較多大型公司，高市值公司并未形成強大的頭部優(yōu)勢。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，RNAi領域的專利集中度與兩個熱門的新型療法對標領域（基因藥物、新型抗體）并無差異，并且遠低于ASO領域。從前十大專利申請實體的專利數(shù)占年專利總數(shù)的百分比來看，RNAi領域的頭部技術(shù)布局并未形成壟斷格局，新進入企業(yè)憑借技術(shù)特色和差異化優(yōu)勢仍有機會進入前列。
根據(jù)公開數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，今年以來RNAi領域有6家公司獲得融資，其中一家公司有兩輪融資事件。融資輪次主要集中于中后期，但也有兩家新銳企業(yè)，星曜坤澤和Atalanta Therapeutics公司，憑借差異化優(yōu)勢獲得早期融資。
總結(jié)而言，RNAi近十年在基礎研究領域一直是寡核苷酸領域的熱點，技術(shù)領域雖然有多家大型企業(yè)布局，但行業(yè)集中度不高，新銳企業(yè)在此領域仍有機會憑借差異化優(yōu)勢脫穎而出。展望未來，希望RNAi領域能有更多進展，造福更為廣泛的患者群體。
注：原文有刪減
參考資料:
[1]Roberts, T.C., Langer, R. & Wood, M.J.A.Advances in oligonucleotide drug delivery. Nat Rev Drug Discov 19, 673–694(2020).
[2]各公司新聞稿