醫(yī)生調查發(fā)現(xiàn)：老人經(jīng)常吃枸杞，身體可能會有這幾種改善！
關鍵詞：老人
提到阿爾茨海默病，人們可能首先想到β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白這兩個患者大腦的標志性特征。它們也曾經(jīng)是新藥研發(fā)的主要靶點。然而，日前阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會（ADDF）發(fā)布的《2021年阿爾茨海默病臨床試驗報告》指出，基于對衰老和阿爾茨海默病發(fā)病機理更深入的理解，現(xiàn)有的研發(fā)管線已經(jīng)不再專注于Aβ和tau蛋白，而是針對多樣的創(chuàng)新靶點。隨著對生物標志物的深入研究和對臨床試驗的優(yōu)化，目前的研發(fā)管線不但有望產(chǎn)出有效的療法，而且可能為患者提供個體化的組合療法，達到更好的治療效果。
β淀粉樣蛋白和tau蛋白不再是臨床開發(fā)重心
報告指出，目前臨床開發(fā)階段有118款在研療法旨在改變阿爾茨海默病的疾病進程。在這118款療法中，高達77%的療法針對錯誤折疊蛋白（Aβ和tau）以外的創(chuàng)新靶點。涉及與衰老和神經(jīng)退行性疾病病理發(fā)生相關的多個領域，包括：神經(jīng)保護、炎癥、線粒體和代謝功能、突觸功能和神經(jīng)遞質、遺傳和表觀遺傳學等等。
▲旨在改變疾病進程的在研療法針對的靶點類型（數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]，藥明康德內(nèi)容團隊制圖）
對創(chuàng)新靶點的關注在早期臨床試驗中更為明顯，根據(jù)ADDF網(wǎng)站上展示的報告，在2017、2018和2021年，靶向錯誤折疊蛋白的療法在1期臨床療法中的比例分別為43%，25%和19%。在早期阿爾茨海默病療法中，針對神經(jīng)保護、炎癥、遺傳和表觀遺傳學靶點的療法比例顯著增加。
針對創(chuàng)新靶點的多種療法已經(jīng)進入3期臨床
針對這些新靶標類型的在研療法不少已經(jīng)進入3期臨床開發(fā)階段。比如，2021年處于3期臨床開發(fā)的多款療法針對線粒體和代謝功能。所有的細胞都需要能量才能維持健康功能，而大腦中的神經(jīng)細胞消耗的能量尤其多。隨著我們的衰老，細胞的“能量工廠”線粒體的功能出現(xiàn)障礙。Cerecin公司開發(fā)的tricaprilin是一款中鏈甘油三酯的高純度口服制劑，它通過誘導酮癥狀態(tài)來改善線粒體代謝。
很多阿爾茨海默病患者會出現(xiàn)胰島素抗性，2型糖尿病也是阿爾茨海默病的風險因子之一。提高胰島素敏感性是治療阿爾茨海默病的一個研發(fā)方向，目前，哥倫比亞大學與多所大學合作，正在檢驗長效二甲雙胍，在預防阿爾茨海默病方面的療效。
近日，諾和諾德也啟動了3期臨床試驗，評估其口服GLP-1受體激動劑司美格魯肽（semaglutide）治療早期阿爾茨海默病患者的療效，這項全球性臨床試驗也將在中國招募患者（詳情請見藥明康德今日推送第7條）。
在調節(jié)神經(jīng)突觸活性方面，AgeneBio公司開發(fā)的AGB101是一款低劑量的抗癲癇藥物。阿爾茨海默病早期，患者與記憶相關的海馬回中會出現(xiàn)神經(jīng)過度活躍。AGB101能夠讓大腦的神經(jīng)活動恢復正常。
在降低炎癥方面，BioVie公司開發(fā)的NE3107是一款ERK小分子抑制劑，它能夠抑制全身性炎癥，降低胰島素抗性，目前也在3期臨床試驗中接受檢驗。
針對創(chuàng)新靶點的多款在研療法提供了從不同角度針對衰老過程，治療阿爾茨海默病的可能。然而，檢驗創(chuàng)新療法的療效通常是一個漫長的過程，近年來科學家們也在采用多種策略來加快藥物開發(fā)的過程。
阿爾茨海默病療法開發(fā)的未來
其中一個關鍵是對生物標志物的開發(fā)。歷史上，與阿爾茨海默病相關的生物標志物比較少，主要為大腦的Aβ和tau蛋白沉積。然而隨著在研療法靶向更多不同的靶標，它們需要更多的生物標志物來確認藥物是否產(chǎn)生了預想的作用。阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會首席科學官Howard Fillit教授在藥明康德全球論壇中曾經(jīng)指出，阿爾茨海默病的主要風險因素是衰老，治療這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，真正需要戰(zhàn)略性思考的是，如何將老化過程的生物學認識轉化為新藥。生物標志物，將切實幫助我們把衰老生物學轉化為新療法。
在生物標志物的神經(jīng)影像學和血液檢查方面取得的進展，不但可以據(jù)此將阿爾茨海默病患者細分成不同的亞型，而且還可以幫助進行臨床試驗，檢驗針對不同亞型的藥物的療效。通過讀取生物標志物的信號，可以早期臨床試驗中評估在研療法是否按照其作用機制產(chǎn)生療效。
另一個加速藥物開發(fā)的策略是“老藥新用”——探索已經(jīng)獲得監(jiān)管機構批準的藥物，或用于其它疾病的在研藥物，治療阿爾茨海默病的療效。報告指出，目前臨床在研療法中有35%為“老藥新用”。已經(jīng)獲批的藥物由于安全性已經(jīng)得到確認，可以迅速進入臨床試驗，縮短了藥物開發(fā)的時間。比如，近日美國Gladstone研究所黃亞東教授團隊發(fā)現(xiàn)一款名為布美他尼的利尿劑，不但在動物模型中緩解認知和學習缺陷，真實世界數(shù)據(jù)還顯示它可以將患上阿爾茨海默病的風險下降35%-75%。
報告指出，由于目前多種療法靶向不同的生理過程，它們有可能構成組合療法，為患者提供更好的治療方案。在更多生物標志物的幫助下，我們將迎來和治療癌癥一樣，根據(jù)患者的特征進行個體化治療的時代。
阿爾茨海默病的成因非常復雜，這也讓過去的藥物開發(fā)飽受挫折?？上驳氖?，經(jīng)過科學家們多年的摸索，基于衰老生物學，針對影響阿爾茨海默病發(fā)病的多種生理過程開發(fā)療法的策略已經(jīng)成為藥物開發(fā)的主流，今年報告里研發(fā)管線中多種多樣的靶標就是這一策略的體現(xiàn)。
注：原文有刪減
參考資料：
[1] 2021 ALZHEIMER’S CLINICAL TRIALS REPORT. Retrieved November 9, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/research-and-grants/clinical-trials-report/2021-report
[2] The encouraging progress of diagnostics and data sharing in dementia. Retrieved November 10, 2021, fromhttps://worlddementiacouncil.org/global-voices/bill-gates/progress-diagnostics-data
[3] GLP-1 Receptor Agonists. Retrieved November 10, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/uploads/cognitive_vitality_media/GLP-1-Receptor-Agonists-Cognitive-Vitality-For-Researchers.pdf
[4] 2017 ALZHEIMER’S CLINICAL TRIALS REPORT. Retrieved November 10, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/uploads/site_static/ADDF-2017-Alzheimers-Clinical-Trials-Report.pdf