骨髓增生異常綜合征的病因與發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病原因：
MDS發(fā)病原因尚未明了，推測是由于生物，化學(xué)，或物理等因素引起基因突變，染色體異常使某個惡變的細(xì)胞克隆性增生，業(yè)已公認(rèn)，誘變劑如病毒，某些藥物(如化療藥)，輻射(放療)，工業(yè)反應(yīng)劑(如苯，聚乙烯)以及環(huán)境污染等的可致癌作用，誘變劑可引起染色體的重排或基因重排，也可能只引起基因表達(dá)的改變導(dǎo)致MDS，但從細(xì)胞培養(yǎng)，細(xì)胞遺傳學(xué)，分子生物學(xué)及臨床研究均證實(shí)，MDS是一種源于造血干/祖細(xì)胞水平的克隆性疾病，其發(fā)病原因與白血病類似，目前已經(jīng)證明，至少2種淋巴細(xì)胞惡性增生性疾病――成人T細(xì)胞白血病及皮膚T細(xì)胞型淋巴瘤是由反轉(zhuǎn)錄病毒感染所致，亦有實(shí)驗證明，MDS發(fā)病可能與反轉(zhuǎn)錄病毒作用或(和)細(xì)胞原癌基因突變，抑癌基因缺失或表達(dá)異常等因素有關(guān)，涉及MDS患者發(fā)病的常見原癌基因為N-ras基因，Ras基因家族分為H，N，K三種，MDS患者中最常見的為N-ras基因突變，發(fā)生在12，13，61外顯子處，突變后N-ras基因編碼蛋白表達(dá)異常，干擾了細(xì)胞正常增生和分化信號，導(dǎo)致細(xì)胞增生和分化異常，亦有報告MDS患者p53，Rb抑癌基因表達(dá)異常，但上述基因改變多在MDS較晚期RAEB，RAEB-T型患者中發(fā)生，在MDS早期RA，RAS中較少，提示用基因突變尚難解釋全部MDS患者發(fā)病原因。繼發(fā)性MDS患者常有明顯發(fā)病誘因，苯類芳香烴化合物，化療藥物尤其是烷化劑，放射線均可誘導(dǎo)細(xì)胞基因突變而導(dǎo)致MDS或其他腫瘤發(fā)生，此外，MDS多發(fā)生于中老年，是否年齡可降低細(xì)胞內(nèi)修復(fù)基因突變功能亦可能是致病因素山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液病科徐瑞榮
2.發(fā)病機(jī)制：
MDS患者在致病因素作用下，引起患者造血干細(xì)胞損傷，用G6PD同工酶類型，X染色體伴限制性長度片段多態(tài)性甲基化，X染色體失活分析等方法已確定大部分MDS是病變發(fā)生在造血干細(xì)胞水平的克羅恩病，因而不但髓系，紅系，巨核系細(xì)胞受累，淋巴細(xì)胞系亦受影響，導(dǎo)致T，B細(xì)胞數(shù)量和功能異常，臨床表現(xiàn)為免疫缺陷或自身免疫性疾病，但在部分患者中其發(fā)病可僅局限在粒，紅，巨核，巨噬祖細(xì)胞水平，僅有粒，紅，巨核，巨噬細(xì)胞等受累而無淋巴細(xì)胞受累。MDS的發(fā)病具有階段性特性，可能與不同原癌基因和抗癌基因的變化有關(guān)關(guān)，原癌基因的活化包括基因的過度表現(xiàn)、擴(kuò)張、重新排列、偏移、點(diǎn)突變等，抑制癌基因的變化包括等位基因的丟失、缺失、重新排列、突變、表現(xiàn)下降等，造血干細(xì)胞在不同的增生分化階段受到不同的原癌基因和抑制癌基因的控制，該控制通過其表現(xiàn)產(chǎn)物如生長因子、細(xì)胞表面受體、酪氨酸激類、ATP、細(xì)胞蘇氨酸/絲氨酸類、核蛋白類等的變化MDS發(fā)病初期有原癌基因和抑制癌基因變化的造血干細(xì)胞伴隨著自身增生分化功能的異常，但長期處于相對穩(wěn)定的階段，患者臨床病情穩(wěn)定，只有輕度貧血、白細(xì)胞、血小板減少，但這種異常克隆進(jìn)一步惡化時，該克隆出生的另一種伴有染色體畸形的亞克隆干細(xì)胞作為主要造血干細(xì)胞代替造血，急性體畸形使該干細(xì)胞更加明顯的增生分化異常，產(chǎn)生的各種不同階段的血細(xì)胞
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