數(shù)年前開始在國內興起的創(chuàng)新藥企業(yè)License in模式，似乎從未像如今這般處于風口浪尖。

科創(chuàng)板這邊，從去年至今，已有包括億騰景昂、海和藥物等多家知名License in模式企業(yè)IPO被終止，令業(yè)內持續(xù)感受到國內監(jiān)管機構對License in的高壓。更為尷尬的卻是資本市場的情緒，不到一年時間內，掛牌港交所的再鼎醫(yī)藥市值從1400億港元高位跌至如今僅500億左右，云頂新矅也從200億港元跌至100億左右。一級市場同樣，雖如翼思生物這般大筆融資也仍在涌現(xiàn)，卻仍有諸多License in公司處境亦不順利。同時，業(yè)內對License in模式諸如“機構攢局”、“割韭菜”之類的指責聲音也從未平息。

事實上，全球生物技術行業(yè)發(fā)展數(shù)十年至今，不同類型公司之間License in，或者說產品授權，絕非新鮮事物，也是常年通行的國際商業(yè)模式。然而在當下國內受到頗多爭議，究竟是License in模式本身的問題，還是國內企業(yè)在License in過程中走了岔路？

License in之后的開發(fā)路徑：搬運or 重塑

在歐美醫(yī)藥行業(yè)，無論是小型生物技術公司，亦或是Big Pharma，對在研產品的License in都很常見。然而具體運作層面，歐美企業(yè)卻似乎也和國內這些License in模式的創(chuàng)新藥企存在不少差異，最直觀的表現(xiàn)便是在獲得創(chuàng)新品種權益后的開發(fā)路徑。

國內企業(yè)如今從歐美拿項目，商業(yè)條款往往先明確界定大中華區(qū)權益，具體設定是國際通行的Upfront payment + Milestone + Royalty，除了經常比歐美同行買得貴點，倒是也挑不出太大的毛病。

不過，回到產品開發(fā)路徑，絕大多數(shù)國內企業(yè)幾乎就成了 “我們不生產創(chuàng)新，只做創(chuàng)新的搬運工”：拿下國外臨床階段項目，然后準備在國內基本原樣照搬歐美在研適應癥和臨床方案，偶有修改，也多出于精簡臨床和加速上市考慮。好像認知中的License in，就應該是這樣？

其實不然。事實上，Big Pharma從小型生物技術公司License in項目之后，通常都會憑借其強大研發(fā)體系，重塑創(chuàng)新品種開發(fā)路徑。這不僅包括臨床前研發(fā)部門對項目前期研究查漏補缺（尤其在CMC、安全性等方面），更會經常按照自身戰(zhàn)略重新選擇臨床適應癥和設計方案。

舉個熟悉的品種，天境生物CD47單抗Lemzoparlimab。該品種大中華區(qū)權益由天境保留，其余地區(qū)全球權益授權AbbVie，且國內外I期研究方案均已公告可查。同樣針對AML和MDS兩項適應癥，天境國內臨床方案選擇Lemzoparlimab單藥（CTR20192522）及AZA聯(lián)用（CTR20210555），而AbbVie美國臨床方案（NCT04912063）則復雜得多，設計為Lemzoparlimab、AZA & Venetoclax三種藥物聯(lián)用和不同組合。此外，AbbVie還嘗試開展國內未有的適應癥，與地塞米松聯(lián)用治療MM（NCT04895410）。這樣對授權品種相對原研的重塑開發(fā)，是國內十分少見的。

Big Pharma如此，小型生物技術公司亦是如此。業(yè)內熟知的Loxo Oncology重磅口服TRK抑制劑Larotrectinib，最早由Array BioPharma開發(fā)，彼時專利主要涉及CNS相關的疼痛等疾病，直到Loxo開始該項目共同開發(fā)合作，經內部深入研究后，被作為腫瘤藥物開發(fā)，還被打造成為首款與腫瘤類型無關（Tumor-agnostic）的“廣譜”小分子靶向抗癌藥。

再如Horizon Therapeutics，開發(fā)靶向IGF-1R單抗藥物Teprotumumab，最早是由Genmab和Roche作為熱門抗腫瘤靶點的藥物開發(fā)，后權益幾經輾轉，被Horizon介入，開始以甲狀腺眼?。═ED）作為方向。該項目隨后陸續(xù)獲得FDA的優(yōu)先審查、突破性藥物資格、孤兒藥資格、快速通道資格等多個資質，并作為首款TED藥物獲批，僅2020年凈銷售額就達到8.2億美元，成為商業(yè)化最成功的罕見病藥物之一。

由此可見，相較國內公司亦步亦趨的創(chuàng)新品種License in，歐美無論Big Pharma或生物技術公司，在獲得品種后實施獨創(chuàng)和自主的開發(fā)路徑是更常見的做法。

中國式License in：跛足前行的R&D

國內諸多創(chuàng)新藥License in模式企業(yè)，大抵是這般光景：項目選擇基本看合作公司名氣（甚至噱頭），競爭項目基本靠砸錢，國內落地臨床開發(fā)基本靠復制，商業(yè)化基本靠編故事。

當然，不少國內企業(yè)仍有其核心能力，尤其在投融資、BD商業(yè)談判以及產品開發(fā)方面。但若說這便是高科技公司，恐怕頗有些名不副實。這么說肯定有人不服：高效快速的法規(guī)注冊和臨床推進，既是License in企業(yè)所必須的，又是中國創(chuàng)新藥行業(yè)長久以來欠缺的，這難道不是核心能力？

創(chuàng)新藥研發(fā)，即所謂Research & Development，其實涉及研究和開發(fā)兩類相輔相成但又不太相同的工作，且?guī)缀踟灤淖畛醯乃幬锇l(fā)現(xiàn)到最終獲批上市各個環(huán)節(jié)。譬如臨床試驗，尤其是FIC新藥的首次臨床試驗，類似方案設計、適應癥選擇、醫(yī)學判斷等顯然Research成分較重，而臨床中心管理、項目運營等則基本屬于Development范疇，其他環(huán)節(jié)也有類似特點。

既往中國創(chuàng)新藥行業(yè)，在Research & Development兩方面都是有欠缺，近十余年才開始補欠賬。先有Fast follow風起，在此背景下，強化Development能力建設往往效果立竿見影。畢竟Fast follow不需要太多Research，基本改出化合物或單抗，照抄國外研究就行。再往后，License in風起，看似產品創(chuàng)新更上一層，實則落地中國仍是主要還是Development的工作。

Development當然也是創(chuàng)新藥企業(yè)的重要核心能力，尤其是在過往十余年間。然而時至今日，國內創(chuàng)新藥領域早已資本充盈，各家都在快速砸錢砸人，Development帶來的差異至少在同為頭部梯隊的企業(yè)之間已經日益縮小。這意味著僅憑Development能力，很難為創(chuàng)新藥企業(yè)和品種構筑真正的差異化和競爭壁壘，不信看看那些內卷的Fast follow。

Research能力薄弱甚至欠缺，只有Development單腿走路，恐怕正是國內多數(shù)License in公司在歐美只能靠砸錢出高價搶創(chuàng)新藥的最主要原因，許多時候還是幾家中國公司之間互相抬價。甚至原研藥企看來，你們可能無非就是高級點的CSO，那可不就談錢了嗎？

再回頭來看國內資本市場監(jiān)管機構對License in企業(yè)的關注點。以海和藥物為例，交易所在多輪問詢中都有提及，要求說明：

公司核心技術在主要產品研發(fā)中發(fā)揮的具體作用；

是否獨立自主對引進或合作開發(fā)的核心產品進行過實質性改進并做出實質性貢獻；

是否主要依靠授權引進或合作研發(fā)引入相關產品管線而對第三方技術存在重大依賴，等等問題。

可以看出，監(jiān)管機構的顧慮，可能更多并非是License in模式本身，同樣也是缺乏Research的License in行為。倘若國內License in公司，真正對授權產品做出如Loxo之于Larotrectinib，或者Horizon之于Teprotumumab這般創(chuàng)新的重塑開發(fā)路徑，相信面對監(jiān)管機構的問詢，會從容許多。

創(chuàng)新藥的臨床研究：Research不可缺席

國內License in往往瞄準歐美已到PhaseII/III的臨床項目，多數(shù)已經積累了相當數(shù)量的人體數(shù)據(jù)。許多人認知中可能會覺得，都到這個階段的項目了，可不就只剩Development，哪里還需要Research？

這樣的理念，恐怕對創(chuàng)新藥Research理解過于狹隘了。許多人看來，新靶點、新機制開發(fā)是Research，但這是學術界的工作；靶點驗證和藥物發(fā)現(xiàn)也是Research，但過了PCC就不會太有Research，進入臨床也就更沒有了。

確實，按照臨床方案設計，人體試驗結果會提供給許多數(shù)據(jù)，包括腫瘤藥最被關注的OS、ORR、PFS等指標。若是漂亮積極的數(shù)據(jù)結果，自然皆大歡喜。遺憾的是，更多時候，尤其是I/II期試驗，我們只能拿到模棱兩可的臨床結果。僅看設計檢驗的那些臨床終點指標，往往只是知其然，不知其所以然。

該怎么辦？如果僅憑初期人體數(shù)據(jù)不夠顯著（前面提到的Teprotumumab最初腫瘤臨床試驗便是這般情形），就直接放棄，那許多如今已批準的藥物恐怕都要夭折了。

事實上，對于創(chuàng)新藥，尤其是First in Class，初期人體數(shù)據(jù)更應該視作對該藥物及相應創(chuàng)新機制假設，在動物實驗后更進一步的驗證。更加合理的做法，應該是全面且深入分析初期臨床試驗樣本和結果（不僅僅是設計終點和發(fā)表數(shù)據(jù)），并結合前期開展臨床前實驗數(shù)據(jù)，相關領域的最近科研進展，綜合判斷藥物機制假設與真實驗證情況的可能差異，然后一方面回頭開展更多的細胞或動物實驗再度驗證更新的假設，另一方面對后期臨床設計，包括適應癥、患者人群、用藥方案、聯(lián)用策略等諸多方面再度進行優(yōu)化，以期在后期的Pivotal trail達到更優(yōu)臨床試驗結果。

和所有的科學研究過程一樣，創(chuàng)新藥開發(fā)也是一個不斷的假設&驗證&再假設&再驗證的循環(huán)過程，臨床試驗本身也是循環(huán)的重要組成，而并非很多人簡單認為的，只是搖骰子揭骰盅一般，弄成買定離手和愿賭服輸。

由此可以看出，即使是已經到臨床中后期的項目，仍然可有諸多Research工作開展，這也是為何Loxo、Horizon會基于自家研究結果，在獲得相應項目權益后，完全重塑其研發(fā)路徑，AbbVie這類Big Pharma則更是如此。而這樣的膽識和創(chuàng)新舉措，前提是企業(yè)自身需要構筑強大的Research體系，包括積累對疾病和項目的科學認知、醫(yī)學判斷、轉化醫(yī)學研究、實驗驗證平臺等。譬如Loxo所展示的研發(fā)戰(zhàn)略，雖然項目來源也會包括License in & Acquisition，卻明示內部自主的R&D在其間起到主導作用。

更不必說那些誕生于歐美的創(chuàng)新藥項目，原本就對中國患者人群特征、適應癥特征、臨床治療實踐情況近乎一無所知，許多都應該需要國內企業(yè)License in之后開展大量的Research工作。倘若只是衣著光鮮的坐在寫字樓里，敲敲鍵盤，弄幾份合同，僅僅搞定投資人和CRO，是絕無可能對授權項目開展真正的創(chuàng)新研究的。

同為License in模式的亞虹醫(yī)藥，在回答交易所關于“發(fā)行人核心技術和自主研發(fā)能力的具體體現(xiàn)”相關問題時，曾作如下陳述：

梳理研究時間線，證明發(fā)行人在授權引進前已開展了大量關于MetAP2靶點的臨床前研究；

發(fā)行人對APL-1202 開展了更多更深入的體外和動物模型研究，并在作用機制、藥理、毒理、藥學、臨床開發(fā)等多方面對APL-1202 形成了更深刻和全面的理解；

發(fā)行人獨立選定將非肌層浸潤性膀胱癌 NMIBC 作為 APL 1202 首個適應癥，并推進至臨床研究階段，等等。

從這些答復中，我們可以大致窺探到亞虹獲得APL-1202權益后開展的主要工作。作為最終被成功放行的IPO項目，亞虹的這些工作或許能為我們提供不少啟發(fā)。

國內非上市公司中，也開始涌現(xiàn)真正探尋創(chuàng)新路徑開發(fā)的企業(yè)。比如王在琪博士創(chuàng)立的應世生物，首個項目FAK抑制劑IN10018，最早由BI開發(fā)，并在2019年初發(fā)表了I期結果，單藥效果一般。應世生物深入研究FAK和IN0018數(shù)據(jù)，拿下該品種權益后，隨即開展大量內部自主研究，最終綜合相關科研進展和內部未發(fā)表數(shù)據(jù)，在中美兩地啟動完全不同適應癥，且均為相對原研全新的臨床開發(fā)路徑。公開信息顯示，目前兩項研究進展都十分順利，尤其IN10018治療鉑耐藥卵巢癌已獲美國FDA快速通道認定。

如此對引入品種真正深度消化和研究，并確立創(chuàng)新開發(fā)策略的模式，或許才應該是未來國內企業(yè)License in的發(fā)展方向。

結語：回歸真正有價值的創(chuàng)新

話說回來，在中國，單純以License in模式立足的創(chuàng)新藥企業(yè)當然只是一部分，而更廣泛發(fā)生的應該是License in行為。無論恒瑞這般傳統(tǒng)Pharma，或如百濟、信達這般新貴，亦或是其他更早期的小型生物技術公司，通過從歐美License in品種補充自身管線已然是日益普遍的存在。

環(huán)顧當下中國日益完善的創(chuàng)新藥產業(yè)體系，既有接軌國際標準的龐大CRO產業(yè)，又有大批緊跟國際領先分析研究能力的小型生物技術公司，基礎醫(yī)學、生物學研究領域的大量科研人員正在快速追趕全球領先的研究方向，尤其還有龐大的臨床資源。對于那些拿下歐美創(chuàng)新藥中國權益的企業(yè)而言，只要真正愿意投入，完全有可能針對原研品種，做出不遜于歐美公司的創(chuàng)新工作。

諸事具備，可又一再陷入國內同靶點內卷、國外高溢價爭搶License in項目的同質化競爭怪圈。說到底，可能還是國內創(chuàng)新藥企業(yè)，也包括投資機構，近年來習慣了賺快錢，對搶風口、搶紅利、搶速度等觀念過于執(zhí)著。

出路究竟何在？唯有回歸初心，針對那些未滿足臨床臨床困境，重新深入思考解決方案。倘能如此，即使是License in，相信國內企業(yè)也能探尋出真正有價值的創(chuàng)新路徑。