50歲阿姨查出糖尿病，天天喝酸奶，復(fù)查時醫(yī)生稱贊：這些做得真好
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在一項腫瘤疫苗研究中，中國學(xué)者設(shè)計了一種口服腫瘤疫苗，通過對大腸桿菌的基因工程改造，在各種小鼠癌癥模型中顯示出抗腫瘤作用。與注射疫苗相比，口服疫苗主要有三個優(yōu)點：激活的免疫反應(yīng)可能更強；可激活粘膜免疫；口服方法比注射方便得多，疫苗接種更快，人們的依從性更高，不需要專業(yè)人員接種疫苗。
什么是口服腫瘤疫苗？口服腫瘤疫苗的優(yōu)點是什么，可以解決患者的問題是什么？記者采訪了中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍。
口服疫苗優(yōu)勢明顯，但開發(fā)難度大
"小時候吃的糖丸疫苗，其實是針對脊髓灰質(zhì)炎的口服疫苗。"聶廣軍說，據(jù)研究論文報道，科學(xué)家正在開發(fā)的口服新冠肺炎疫苗在動物實驗中取得了顯著成效。
與注射疫苗相比，口服疫苗主要有三個優(yōu)點。
首先，激活口服疫苗的免疫反應(yīng)可能更強。"注射疫苗一般只能通過注射部位周圍的引流淋巴結(jié)進(jìn)行免疫刺激，范圍相對有限。腸道實際上含有體內(nèi)約70%的免疫細(xì)胞，是體內(nèi)最大的免疫器官之一。如果能通過口服疫苗刺激腸道內(nèi)的免疫細(xì)胞，激活的免疫反應(yīng)會非常強烈。"聶廣軍說。
"理論上，受疫苗刺激的免疫細(xì)胞越多，激活的免疫反應(yīng)越強，最終對身體的保護(hù)就越強。就口服腫瘤疫苗而言，疫苗激活的免疫細(xì)胞越多，對腫瘤細(xì)胞的抑制作用就越強，治療效果可能就越好。"聶廣軍解釋道。
"當(dāng)然，過度激活免疫系統(tǒng)也是一個潛在的風(fēng)險，因此需要臨床前研究和臨床試驗來確定口服疫苗的劑量，以確保免疫反應(yīng)在身體的范圍內(nèi)。"聶廣軍補充道。
其次，口服疫苗可以激活粘膜免疫，刺激身體產(chǎn)生特殊的抗體IgA，這種抗體主要分布在消化道、呼吸道等粘膜部位。聶廣軍告訴記者："粘膜免疫實際上是身體對病原微生物形成的防線。因此，對于通過腸道或呼吸道侵入的病原微生物，粘膜免疫是注射疫苗所缺乏的。"
"然而，這種粘膜免疫的意義有待進(jìn)一步研究和探索。"聶廣軍提到。
此外，口服疫苗在實際應(yīng)用中也有一定的優(yōu)勢。"與注射相比，口服方法要方便得多，流行疫苗接種速度更快，人們的依從性更高，不需要專業(yè)人員接種疫苗接種，社會資源的消耗將要低得多。"聶廣軍說。
"但口服疫苗在技術(shù)開發(fā)上比注射疫苗更困難，面臨更多的挑戰(zhàn)。"聶廣軍說。
聶廣軍介紹，研究小組長期以來一直關(guān)注納米技術(shù)和生物技術(shù)開發(fā)治療腫瘤的新方法，因此選擇腫瘤疫苗作為口服疫苗技術(shù)體系的突破點。
制造"細(xì)菌機器人"克服兩大挑戰(zhàn)
聶廣軍告訴記者，口服疫苗的研發(fā)主要有兩個挑戰(zhàn)：一是疫苗需要克服復(fù)雜的消化道環(huán)境。胃酸和各種消化食物的酶可能會導(dǎo)致疫苗在到達(dá)腸道之前降解。第二，疫苗需要通過腸道上皮屏障。疫苗的主要成分是抗原，即蛋白質(zhì)，很難有效地通過上皮屏障，因此不能激活分布在上皮屏障下的免疫細(xì)胞。
如何克服這些挑戰(zhàn)？答案是制造"細(xì)菌機器人"。
聶廣軍告訴記者，研究小組對大腸桿菌進(jìn)行了基因改造。基因改造后的大腸桿菌可以在腸道內(nèi)產(chǎn)生并分泌一種帶有腫瘤抗原的囊泡-細(xì)菌外膜囊泡(OMV)，OMV就像卡車一樣，它會將攜帶的腫瘤抗原帶到腸道上皮屏障下的免疫細(xì)胞附近，從而將這些腫瘤抗原傳遞給免疫系統(tǒng)，激活體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。聶廣軍的團隊稱這種在體內(nèi)獨立工作的大腸桿菌為"細(xì)菌機器人"。
"細(xì)菌機器人"它是口服腫瘤疫苗的核心組成部分，能在腸道內(nèi)不斷產(chǎn)生腫瘤抗原OMV。一方面會引起免疫反應(yīng)抵抗腫瘤，但另一方面，持續(xù)的免疫刺激也會導(dǎo)致免疫耗盡和耐受。
為了消除這一隱患，研究人員向腫瘤抗原基因添加了一個"響應(yīng)性開關(guān)"，有了這個開關(guān)，"細(xì)菌機器人"腫瘤抗原基因只有在阿拉伯糖（一種糖物質(zhì)）存在時才能表達(dá)。這樣，你就可以口服阿拉伯糖了"細(xì)菌機器人"控制腸道行為，防止失控。在動物模型實驗中，研究人員口服小鼠"細(xì)菌機器人"24小時后，我會給老鼠喝一些"糖水"。
采用口服"細(xì)菌機器人"在腸道原位產(chǎn)生腫瘤抗原的方法OMV，既解決了上皮屏障不可逾越的問題，又克服了復(fù)雜消化道環(huán)境帶來的困難。"起初，我們直接口服OMV但是發(fā)現(xiàn)了OMV我們不能有效地到達(dá)腸道，所以我們考慮口服‘細(xì)菌機器人’。因為，相比之下，OMV，大腸桿菌本身就是腸道定植菌群，耐受性更高。"聶廣軍說。
"然而，這些‘細(xì)菌機器人’在腸道中的存活時間有限。"聶廣軍告訴記者，據(jù)他們觀察，口服72小時后，這些"細(xì)菌機器人"它會被排泄或降解；此外，沒有阿拉伯糖，"細(xì)菌機器人"就像腸道中的其他共生細(xì)菌一樣。
"根據(jù)動物實驗，這種基于‘細(xì)菌機器人’的口服腫瘤疫苗沒有明顯的副作用。人體內(nèi)的情況需要進(jìn)一步驗證。"聶廣軍說。
聶廣軍說："從口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗的經(jīng)驗來看，絕大多數(shù)人都可以接受口服疫苗。當(dāng)然，口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗是為了預(yù)防疾病，我們需要做的口服腫瘤疫苗是為了治療疾病，用戶是患者。我們應(yīng)該嚴(yán)格控制疫苗的劑量，結(jié)合患者對疫苗的耐受性。是否有特定的人不適合口服疫苗還需要進(jìn)一步的研究和驗證。"
腫瘤疫苗是實現(xiàn)個體化治療的重要手段
隨著《紐約時報》的發(fā)展，抗腫瘤的概念和手段都在不斷進(jìn)步。最初的手術(shù)、放療、化療等手段是對應(yīng)大多數(shù)患者的治療方法，屬于"粗糙的治療"。后來，以靶向治療為代表的精確治療得到了發(fā)展，這是一種對應(yīng)少數(shù)患者的藥物。
"在過去的10年里，個體化治療的呼聲不斷提高，即每個能對應(yīng)一種治療方法。"聶廣軍認(rèn)為，腫瘤疫苗是一種很有前途的個體化治療。"因為每個患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的基因突變是不同的，也就是說，腫瘤抗原信息是獨特的。由這些患者獨特的腫瘤抗原制成的腫瘤疫苗只適用于患者本人，這是一種真正的個性化治療。"聶廣軍認(rèn)為，隨著抗原鑒定手段和交付技術(shù)的發(fā)展，腫瘤疫苗肯定會應(yīng)用于臨床治療，依靠技術(shù)進(jìn)步和醫(yī)療保險政策提供的相應(yīng)支持，腫瘤個體化治療的成本肯定會大大降低。
聶廣軍預(yù)測，未來2-5年注射腫瘤疫苗的臨床應(yīng)用將成為現(xiàn)實。"口服腫瘤疫苗或新技術(shù)需要一定的時間來開發(fā)和優(yōu)化。我們有信心，在不久的將來，口服腫瘤疫苗將成為人類戰(zhàn)勝惡性腫瘤的殺手。"他說。
聶廣軍說，下一個研究小組的工作主要集中在兩個方面：一是基于"細(xì)菌機器人"進(jìn)一步完善口服疫苗系統(tǒng)，驗證更多腫瘤抗原和模型的效果，促進(jìn)其轉(zhuǎn)化；二是利用"細(xì)菌機器人"嘗試運輸其他疾病的疫苗，甚至藥物，如胃腸病原微生物疫苗和腸炎藥物，以進(jìn)一步擴大其應(yīng)用范圍。