高血壓患者總在半夜醒來，一般暗示這些并發(fā)癥，別大意
關(guān)鍵詞：高血壓
RegulusTherapeutics宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)公司研究新藥RGLS8429臨床（IND）常染色體顯性多囊腎病應(yīng)用(ADPKD)。受此消息影響，該公司股價(jià)上漲54%。
ADPKD由PKD1或PKD2基因突變是人類最常見的單基因疾病之一，也是終末期腎病的主要原因。該病的特點(diǎn)是多個(gè)充滿液體的囊腫主要發(fā)展在腎臟，但在肝臟和其他器官中較小。腎囊腫細(xì)胞過度增殖最終導(dǎo)致約50%ADPKD患者在60歲時(shí)患有終末期腎病。僅在美國(guó)就有大約14萬人被診斷出來。據(jù)估計(jì)，全球患病率為400-700萬。
Jynarque(托伐普坦，加壓素V2拮抗劑)于2018年獲得FDA批準(zhǔn)是目前臨床上唯一的治療方法ADPKD藥物。但是這種藥可能會(huì)導(dǎo)致命肝損傷，所以FDA強(qiáng)制其說明書中增加黑框警告。此外，該藥物的使用受到REMS肝臟標(biāo)志物的水平在使用過程中需要監(jiān)測(cè)。即便如此，Jynarque2021年在美國(guó)的銷售收入仍達(dá)到8.37億美元。
Regulus由成立于2007年9月，Alnylam和Isis（現(xiàn)在的Ionis）聯(lián)合成立。Regulus專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)microRNA創(chuàng)新藥物。microRNA小型非編碼編碼自然存在RNA，長(zhǎng)度為20-25個(gè)核苷酸。microRNA通過與信使RNA（mRNA）的3'非翻譯區(qū)(UTR)結(jié)合序列特異性來調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，從而阻斷目標(biāo)mRNA翻譯可能導(dǎo)致其直接降解。大約有2600個(gè)00個(gè)microRNA，其中600人被認(rèn)為是完全驗(yàn)證的，并提供了大量新的靶向機(jī)會(huì)。
PKD1或PKD2可以使基因突變miR-17增加表達(dá)，導(dǎo)致PC1和PC2降低蛋白質(zhì)水平。RGLS8429一種新型的下一代寡核苷酸，旨在抑制miR-17并優(yōu)先考慮腎臟。從而使尿外泌體樣囊泡中PC1和PC2蛋白質(zhì)水平增加，囊腫形成逆轉(zhuǎn)。
臨床前模型顯示，RGLS8429聯(lián)合托伐普坦顯著改善了腎功能、腎大小等疾病的嚴(yán)重程度。
與Regulus一代化合物RGLS4326相比，RGLS8429不抑制AMPA谷氨酸受體(AMPA-R)，未發(fā)現(xiàn)CNS毒性。RGLS8429體外藥理學(xué)活動(dòng)，PK/PD值與RGLS4326相似。
Regulus將在健康志愿者中進(jìn)行I劑量單次增加（SAD）研究，評(píng)估RGLS8429藥代動(dòng)力學(xué)的安全性、耐受性和安全性。SAD經(jīng)過研究，將是成年人ADPKD患者中啟動(dòng)Ib劑量多次增加（MAD）研究，評(píng)估RGLS8429對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的安全性、耐受性和安全性進(jìn)行評(píng)估RGLS8429多囊蛋白和囊性腎體積在三個(gè)不同劑量水平(htTKV)以及整體腎功能的療效。