梳頭真能預防白發(fā)？這些習慣或許能幫你減緩白發(fā)增長
關鍵詞：白發(fā)
辭丑牛、迎寅虎。近期很多文章預測了未來細胞基因療法的發(fā)展方向，綜合前述多篇文章并結合個人的一點分析，2022年細胞療法可能會有這三個主要的發(fā)展方向：通用型的CAR-NK等、聯(lián)合治療和體內(nèi)生成CAR-T的黑科技。
01
通用型CAR-NK
這個賽道感覺出來沒多久就要內(nèi)卷，除了美國有一大批納斯達克上市公司如Fate，Cellectis，Allogene等已虎視眈眈，國內(nèi)如星奕昂、百濟神州、加科思等都已開始布局和研發(fā)類似產(chǎn)品。所用的細胞來源和技術平臺也五花八門。
這類產(chǎn)品未來發(fā)展需要解決的主要問題：穩(wěn)定細胞來源，目前主要的來源有健康成人的PBMC，臍帶血CBMC和iPS。前面一個潛在的細胞突變風險和可能需要多次單采帶來的來源穩(wěn)定性等問題；中間一個來源細胞數(shù)量有限，對擴增技術的挑戰(zhàn)大；最后一個iPS來源是否符合倫理，建庫過程是否符合GMP標準，分化技術是否可靠等。
02
聯(lián)合療法
聯(lián)合療法已有很多種不同的組合推進到了臨床試驗階段，目前使用比較多的組合是細胞療法（CAR-T）與溶瘤病毒、細胞療法與靶向藥物、不同細胞療法（如CAR-T和HSCT）等。前面一個目前最熱門，無論是國內(nèi)還是國外都有相關企業(yè)在合作共同開發(fā)，特別是實體瘤領域；最后一個目前已在ALL等細胞療法反應率高但容易復發(fā)的疾病開展了一系列臨床試驗，有望進一步提高患者的長期生存率。
聯(lián)合療法未來的挑戰(zhàn)一是要明確組合的意義即聯(lián)合治療的biology或者MOA要明確，這樣的聯(lián)合才能產(chǎn)生臨床療效，而不是為了聯(lián)合而聯(lián)合。二是在給藥順序、劑量和患者人群選擇等環(huán)節(jié)還需要進一步摸索，已找到最佳的聯(lián)合治療方式和流程。
03
體內(nèi)生產(chǎn)CAR-T
這個技術出現(xiàn)后業(yè)內(nèi)普遍覺得非常fansy屬于革命性的技術之一，有點too good to be ture的感覺。技術優(yōu)勢非常突出，既解決了細胞擴增的難題且降低了體外擴增的成本，又提供了off-the-shelf的解決辦法。
但挑戰(zhàn)也不小，主要是如何定向識別T細胞將轉(zhuǎn)錄因子穩(wěn)定植入進細胞，同時又要考慮細胞體內(nèi)擴增的安全性和產(chǎn)生突變的風險等。在美國有Sana，Mustangbio等公司正計劃開展臨床試驗，同時國內(nèi)如馴鹿通過與Sana合作推動相關產(chǎn)品的臨床開發(fā)。
細胞基因治療的技術更新迭代的速度越來越快，想要跟上乃至超越的難度越來越大，中國細胞基因治療在2017年藥監(jiān)改革政策鼓勵和支持下，已出現(xiàn)了欣欣向榮的發(fā)展態(tài)勢，特別是2021年從IND申報的情況看，出現(xiàn)了差異化發(fā)展的思路和產(chǎn)品，創(chuàng)新和合作越發(fā)成為整個行業(yè)的共識和努力的方向。
最后，歡迎大家加入同寫意細胞基因治療俱樂部，一起推動中國細胞基因治療行業(yè)持續(xù)健康發(fā)展，讓革命性的治療技術早日造福廣大患者。
同寫意細胞基因治療俱樂部秘書長 張宇博士
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附：
ZS展望:細胞與基因治療未來的3種預測
Ben Hohn
細胞和基因治療 (C>s) 領域已初現(xiàn)復興，第一代商業(yè)化產(chǎn)品如 Kymriah、Yescarta 和 Luxturna 為即將到來的具有潛在變革性細胞基因療浪潮奠定了基礎，這些療法旨在解決不同的疾病領域。一些潛在的機會將伴隨這一變革而來，如下我們討論三種預測。
如果最終被證明效果是持久有效的話，同種異體自然殺傷 (NK) 細胞有可能取代當前腫瘤細胞療法。
盡管處于早期開發(fā)階段，但同種異體 NK 已被證明是腫瘤學中一種新的治療模式。同種異體療法效果的持久性問題仍然是一個未知數(shù)。Fate Therapeutics最近針對FT516的1期數(shù)據(jù)顯示，與已經(jīng)批準的自體 CAR-T相比，患者復發(fā)相對更快。
然而，其他廠家，如Allogene的同種異體CAR-T療法ALLO-501A，正在探索新的淋巴清除方法以提高同種異體細胞的持久性。盡管如此，同種異體NK相對于其T細胞而言表現(xiàn)出更強的價值定位，因為到目前為止它具有相似的效果，并且在安全性方面具有顯著更安全的副作用剖面圖的附加優(yōu)勢。
具體來說，迄今為止，同種異體 NK 細胞幾乎沒有發(fā)生移植物抗宿主病 （GvHD）、細胞毒性因子釋放綜合征 (CRS) 和神經(jīng)毒性 (NT) 的風險（圖 1）。此外，能夠利用同種異體細胞源讓位于運營優(yōu)勢，因為現(xiàn)貨供應產(chǎn)品具備改進的周轉(zhuǎn)時間（TAT）、可擴展性和潛在可降低成本的優(yōu)勢。
目前，NK 正在與傳統(tǒng)CAR-Ts 開發(fā)各種重疊的血液腫瘤適應癥，問題是它們將在多大程度上替代當前的細胞療法。
圖1：正在開發(fā)的自體與同種異體細胞療法的療效和安全性數(shù)據(jù)。每個點的樣本n大小設置為N：x [1]。
體內(nèi)基因療法（與傳統(tǒng)細胞療法相比）可能是實體瘤中更突出的細胞基因技術。
越來越多的體內(nèi)基因療法進展到實體瘤的臨床試驗中（圖 2）?；虔煼ㄓ型ㄟ^幾種獨特的作用機制 (MOAs) 深化實體腫瘤治療，通過這些機制，體內(nèi)基因療法可以靶向癌癥，激活腫瘤細胞凋亡，招募免疫細胞以及直接溶瘤的作用。
盡管許多實體腫瘤中的基因療法以更切題的方式起作用，通常是通過招募其他殺瘤細胞，但基于細胞的療法在克服實體癌免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME）方面面臨的困難。
體內(nèi)基因療法更適合處理TME，并且作為“現(xiàn)貨型”的選擇比自體細胞療法更有利。雖然仍處于早期開發(fā)階段，但廣闊的管道和可能的作用機制使體內(nèi)基因療法成為未來實體腫瘤治療中的富有潛在吸引力技術手段。
圖 2：Ph II+ C> 的實體瘤技術以及不同治療類型的獨特資產(chǎn)數(shù)量 [1]。
雖然第一波細胞和基因療是單一藥物，但未來的趨勢很可能是組合療法。
制造商開始考慮組合方法，利用各種技術的優(yōu)勢，有望在急需的疾病領域取得革命性的治療成果。檢查點抑制劑和 CAR-T 組合已經(jīng)在開發(fā)中，而許多其他細胞和基因治療方法也在進行中，它們在功能上也可以互補（圖 3）。
然而，需要權衡患者的獲益與風險，因為結合這些強效療法可能會加劇潛在的甚至可能致命的不良事件（AEs），如細胞毒性釋放綜合征 (CRS) 和神經(jīng)毒性（NT）。對新型細胞基因治療組合的探索會繼續(xù)增長，同時提早識別更可能引起嚴重AE反應或風險更高的患者亞群，以更好地為治療決策提供信息。
圖 3：迄今為止對比單一療法與聯(lián)合療法的細胞基因治療試驗的概述，近30%的細胞和基因療法正在與各種療法聯(lián)合進行研究，包括免疫類風濕療法、化學療法、靶向療法、放射療法、體內(nèi)療法基因療法和其他細胞療法[1]。
細胞和基因治療 (C>)格局正在迅速打開
從2021年3月至2021年11月的短時間內(nèi)，進入/退出臨床試驗的細胞基因治療產(chǎn)品出現(xiàn)大幅波動。73項細胞（61項）和基因（12項）治療試驗已經(jīng)暫?；蚪K止，同時確定了68項新細胞（62）和基因（6）試驗。駕馭這個不斷變化的C>環(huán)境需要全面了解C>以及該領域?qū)⑷绾螐闹圃臁⒐溛锪鞯蕉▋r策略和準入問題繼續(xù)發(fā)生變化。
[1] Endpoints news/ZS Perspective: 3 Predictions on the Future of Cell & Gene Therapies