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首個(gè)上市的CDK4/6抑制劑--Palbociclib
首個(gè)上市的CDK4/6抑制劑—Palbociclib，開發(fā)公司為輝瑞。在美國，2015年2月加速批準(zhǔn)聯(lián)合來曲唑用于一線晚期乳腺癌；次年2月批準(zhǔn)與氟維司群聯(lián)合使用，用于治療內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的女性HR陽性/HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌；再一年3月擴(kuò)展到與芳香酶抑制劑聯(lián)合使用；2019年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該藥物用于治療男性患者的HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
圖1 Palbociclib獲批的首個(gè)適應(yīng)癥（FDA官網(wǎng)）
化合物專利申請日為2003年，公開號(hào)為CN101001857A，保護(hù)的結(jié)構(gòu)為“取代的2-氨基吡啶”。
權(quán)利要求書中共要求15項(xiàng)，26頁，具體保護(hù)了上百個(gè)化合物，權(quán)利要求9明確保護(hù)了目標(biāo)化合物，權(quán)利要求10-15大范圍指向了多個(gè)大領(lǐng)域的具體疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、病毒真菌感染、自免疾病、神經(jīng)變性障礙、腫瘤。
圖2 Palbociclib馬庫士通式及其化學(xué)結(jié)構(gòu)（sipop官網(wǎng)）
說明書中的背景介紹，對CDK靶點(diǎn)及其抑制劑進(jìn)行了說明，隨后是對化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了概述，再之后是對CDK4激酶（同時(shí)介紹了CDK4與6的關(guān)系）及相關(guān)疾病進(jìn)行了介紹；而在詳細(xì)的說明中，對化合物的制備過程進(jìn)行了說明，對制劑條件進(jìn)行了大范圍的保護(hù)；135個(gè)實(shí)施例保護(hù)了具體的化合物，并給出熔點(diǎn)、核磁氫譜、質(zhì)譜信息；而對于生物學(xué)的測定，CDKs主要進(jìn)行了CDK2和CDK4的測定，主要數(shù)據(jù)為IC50；除CDKs的測定外，還對FGFr進(jìn)行了生物學(xué)測定，大部分化合物表現(xiàn)了較好的活性和選擇性；再之后，就是常規(guī)的制劑實(shí)施例。
第2個(gè)上市的CDK4/6抑制劑--Ribociclib
第2個(gè)上市的CDK4/6抑制劑—Ribociclib，開發(fā)公司為諾華。2017年3月在美國獲批上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于HR陽性/HER2陰性的晚期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的一線治療；同年5月FDA又批準(zhǔn)了Ribociclib片和來曲唑的藥物組合；次年7月再批準(zhǔn)Ribociclib聯(lián)合芳香酶抑制劑用于一線治療絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女HR陽性/HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
圖3 Ribociclib獲批的首個(gè)適應(yīng)癥（FDA官網(wǎng)）
化合物專利申請日為2009年，保護(hù)的是“吡咯并嘧啶化合物”，用于涉及蛋白激酶相關(guān)障礙疾病，如癌癥、移植排異、自免。
最初申請文件的權(quán)利要求書，1-12保護(hù)了具體的化合物結(jié)構(gòu)，13-18要求了與靶點(diǎn)及疾病相關(guān)的內(nèi)容，19-21保護(hù)了具體化合物及其藥學(xué)上可接受的載體（主要是鹽，并用于口服，近60個(gè)化合物）。
圖4 Ribociclib馬庫士通式及其化學(xué)結(jié)構(gòu)（sipop官網(wǎng)）
而最終的授權(quán)文件，權(quán)利要求進(jìn)行了明顯的縮小（對原申請文件進(jìn)行了分案）；權(quán)利要求1-3主要保護(hù)了開發(fā)的目標(biāo)化合物Ribociclib（及其藥學(xué)上可接受的鹽），4-8保護(hù)組合產(chǎn)品（指向抗癌藥、化療藥、細(xì)胞毒藥），9-12對適應(yīng)癥進(jìn)行了進(jìn)一步的擴(kuò)大和細(xì)化。
說明書方面，背景還是常規(guī)的介紹了蛋白激酶的一些特征，且重點(diǎn)對CDK家族進(jìn)行了細(xì)化（如CDK1/2/4/5/6/7/8/9），并進(jìn)一步對通路進(jìn)行了敘述。隨后，詳細(xì)對化合物群進(jìn)行了結(jié)構(gòu)介紹，并重點(diǎn)對3個(gè)化合物進(jìn)行了研究；具體的實(shí)施例對合成路線、代表化合物進(jìn)行了描述，共完成了110個(gè)合成相關(guān)的實(shí)施例描述；生物活性的測定，選定的為CDK4/細(xì)胞周期蛋白D1酶、CDK1/細(xì)胞周期蛋白B酶、CDK2/細(xì)胞周期蛋白A酶的活性，以測試具體小分子抑制劑的IC50值。此外，并未進(jìn)行其他的試驗(yàn)測試。
第3個(gè)上市的CDK4/6抑制劑--Abemaciclib
第3個(gè)上市的CDK4/6抑制劑—Abemaciclib，開發(fā)公司為禮來。2017年10月Abemaciclib在美國獲批上市，適應(yīng)癥為單藥或與氟維司群聯(lián)用用于二線治療HR陽性/HER2陰性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2018年2月FDA又批準(zhǔn)了該藥與芳香酶抑制劑聯(lián)合使用作為內(nèi)分泌治療的初始療法，用于治療HR陽性/HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后女性。
圖5 Abemaciclib獲批的首個(gè)適應(yīng)癥（FDA官網(wǎng)）
化合物專利申請時(shí)間為2009年，要求保護(hù)的是“蛋白激酶抑制劑”，并提供一類化合物及其藥用鹽，以用于治療細(xì)胞增殖性疾病。
申請文件共要求20項(xiàng)權(quán)利要求，最終的授權(quán)文件縮減為14項(xiàng)權(quán)利要求；授權(quán)文件中的權(quán)利要求1-10對目標(biāo)化合物及其鹽進(jìn)行了保護(hù)，11-13對其制劑進(jìn)行了保護(hù)，14對相關(guān)治療用途進(jìn)行了保護(hù)。
圖6 Abemaciclib馬庫士通式及其化學(xué)結(jié)構(gòu)（sipop官網(wǎng)）
說明書方面，還是先對蛋白激酶尤其是CDK4/6的生理活性特點(diǎn)進(jìn)行了概述，并重點(diǎn)提及了藥物代謝動(dòng)力學(xué)（如口服生物利用度）和腦組織分布問題；后對具體的化合物進(jìn)行了描述，具體＞60個(gè)化合物，并給出了實(shí)施例32個(gè)，而具體的實(shí)施例1即為開發(fā)品種Abemaciclib。在給出實(shí)施例后，又進(jìn)一步對Abemaciclib晶型的制備和表征進(jìn)行了充分的描述。再之后，就是化合物活性方面的描述，即對CDK4、CDK6、PIM1激酶親和力的研究。之后又進(jìn)一步對化合物的溶解度、大鼠口服生物利用度等參數(shù)進(jìn)行了研究，尤其是對腦腫瘤相關(guān)模型進(jìn)行了研究。
第4個(gè)上市的CDK4/6抑制劑--Trilaciclib
第4個(gè)上市的CDK4/6抑制劑—Trilaciclib，開發(fā)公司為G1 Therapeutics（前為G-Zero Therapeutics）。2021年3月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，是一款降低廣泛期小細(xì)胞肺癌患者在接受某些類型化療時(shí)出現(xiàn)的骨髓抑制的藥物，是首款獲批用于該適應(yīng)癥的CDK4/6抑制劑。
圖7 Trilaciclib獲批的首個(gè)適應(yīng)癥（FDA官網(wǎng)）
化合物專利申請時(shí)間為2011年，同樣是針對原申請文件進(jìn)行了分案申請，并獲得了授權(quán)；要求保護(hù)的為一類“CDK抑制劑”，并進(jìn)一步要求保護(hù)相應(yīng)化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
權(quán)利要求方面，1-15保護(hù)的是化合物群及具體化合物，16保護(hù)的是組合物。
圖8 Trilaciclib馬庫士通式及其化學(xué)結(jié)構(gòu)（sipop官網(wǎng)）
說明書方面，先是對技術(shù)領(lǐng)域和背景技術(shù)進(jìn)行了簡要的概述。后，在發(fā)明概述中，對要保護(hù)的化合物及鹽進(jìn)行了詳細(xì)的描述。再之后，就是對合成路線進(jìn)行了描述，并對50個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)及表征進(jìn)行了描述。
生物活性方面，對CDK2/周期素E、CDK4/周期素D進(jìn)行了IC50的測定，并使用Palbociclib作為陽性藥；并在最后對組合物進(jìn)行了描述。
結(jié)語
從前文我們可以看出4個(gè)已上市CDK4/6抑制劑專利特點(diǎn)：1）首個(gè)CDK4/6抑制劑的化合物專利，由于是針對FIC品種，撰寫方式中規(guī)中矩，數(shù)據(jù)較為充分，以化合物布局+活性數(shù)據(jù)為主；2）第2個(gè)品種的布局，是在結(jié)構(gòu)新穎性的基礎(chǔ)上，配備了活性數(shù)據(jù)；3）第3個(gè)品種，除結(jié)構(gòu)與活性外，還對藥代特點(diǎn)和腦組織分布進(jìn)行了研究，進(jìn)一步加強(qiáng)了創(chuàng)造性；4）第4個(gè)上市品種的專利結(jié)構(gòu)，除在已有結(jié)構(gòu)進(jìn)行創(chuàng)新外，仍是常規(guī)配備活性數(shù)據(jù)。
筆者不禁思考，第4個(gè)品種Trilaciclib的獲批適應(yīng)癥，并未在化合物專利中有所體現(xiàn)，而研究者最終卻能另辟新徑，找到自己的特點(diǎn)獲批上市，著實(shí)值得我們新藥研發(fā)人員學(xué)習(xí)，也值得從業(yè)者進(jìn)一步深入研究深挖。
參考：
1. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm
2. Discovery of a Potent and Selective Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 4/6. J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406
3. https://med.sina.com/article_detail_103_2_99495.html
4. http://www.sipop.cn/module/gate/patentSearch/patentsSearch.html