治療多發(fā)性骨髓瘤新藥前景樂觀
舊金山-加利福尼亞大學(xué)舊金山分校(UCSF)骨髓瘤項(xiàng)目主任JeffreyL.wolf博士在腫瘤學(xué)大會年會上報道，多種抗多發(fā)性骨髓瘤的研究新藥有很好的前景。
這些新藥包括目前主要抗多發(fā)性骨髓瘤藥物的第二代或第三代新藥物，毒性更低，克服了前代藥物的耐受缺點(diǎn)，其他是新藥物。骨髓瘤新藥的開發(fā)突飛猛進(jìn)，得益于對骨髓瘤發(fā)病機(jī)理的進(jìn)一步理解。除了染色體17p缺失和預(yù)后不良的骨髓瘤外，抗骨髓瘤的新藥開發(fā)取得了很大進(jìn)步。江漢大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤科曾輝蛋白酶抑制劑，第一代蛋白酶抑制劑硼替佐米可以改善骨髓瘤患者的預(yù)后，但實(shí)現(xiàn)收益最大化需要克服限制其使用周圍神經(jīng)病變的不良事件。三種戰(zhàn)略可以在不損害療效的前提下減少毒性:適當(dāng)減少標(biāo)準(zhǔn)劑量，用藥次數(shù)從2次/周調(diào)整為1次/周，用藥途徑由靜脈用藥變?yōu)槠は掠盟帯＠?，接受預(yù)治療的骨髓瘤患者用硼代替佐米皮下的靜脈給藥，總應(yīng)答率仍為52%Lancetoncol。2011年12月12日，周圍神經(jīng)病變總發(fā)生率為38%vs.top53%)和≥3級周圍神經(jīng)病變發(fā)生率(6%vs.top16%)顯著下降。事實(shí)上目前UCSF收治的患者均為皮下給藥，因神經(jīng)病變而停藥的患者可重新接受皮下給藥治療。 正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的新一代蛋白酶體抑制劑carfilzomib也已顯示出良好的抗骨髓瘤活性和周圍神經(jīng)病變低發(fā)生率。對于預(yù)治療復(fù)發(fā)性或難治性骨髓瘤患者，硼替佐米未治療組和暴露組carfilzomib單藥治療總應(yīng)答率分別為42%~ 53%(ASCO 2011 annual meeting. Abstract 8026)和21%(Haematologica 2010;95:452 Abstract 1099)，兩組疾病進(jìn)展中位時間均≥8個月。未發(fā)表數(shù)據(jù)顯示，carfilzomib對硼替佐米治療疾病進(jìn)展患者應(yīng)答率可達(dá)17%，表明該藥物似乎對現(xiàn)有蛋白酶體抑制劑治療無效患者仍具有一定活性。同時，1/2級和3級周圍神經(jīng)病變發(fā)生率分別為6%和1%，155例受試者中僅有1例因不良反應(yīng)停藥。預(yù)治復(fù)發(fā)性和難治性骨髓瘤患者接受carfilzomib和雷利度胺地塞米松聯(lián)合藥物CRd方案的總應(yīng)答率為7完全應(yīng)答率和最近完全應(yīng)答率為24%的ASCO工作2011年中介。Abstract司8025)。接受8個周期CRd治療的18例新增確診骨髓瘤患者，總響應(yīng)率為100%，嚴(yán)格完整響應(yīng)、完整響應(yīng)或近期完整響應(yīng)率為61%；2011年，InternternationMyeloma、Workshop.Poster-253)。療效非常令人興奮，但者較少，需要大樣本研究來證明。此外，CEP-18770、ONX-0912、MLN-9708等多項(xiàng)試驗(yàn)中的蛋白酶抑制劑口服制劑在臨床前試驗(yàn)中嶄露頭角或在臨床試驗(yàn)中顯示優(yōu)勢。第三代免疫調(diào)節(jié)劑(IMiD)，繼沙利度胺和雷利度胺之后，第三代IMiDpomalidomide在臨床試驗(yàn)中也顯示出良好的抗骨髓瘤活性。Pomalidomide聯(lián)合地塞米松用于預(yù)治骨髓瘤患者的部分或完全響應(yīng)率為25%~-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------既往接受雷利度胺治療的患者應(yīng)答率為35%(ASCO 2011 annual meeting. Abstract 8067)，表明對雷利度胺耐受患者也具有一定療效。組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑HDAC抑制劑伏瑞斯特獲準(zhǔn)用于淋巴瘤治療，但在骨髓瘤聯(lián)治臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好，總響應(yīng)率為40%~94%。與此相似，允許淋巴瘤治療的HDAC抑制劑romidepsin也在進(jìn)行抗骨髓瘤活性研究的同類藥物panobinostat也在進(jìn)行骨髓瘤患者聯(lián)合藥物ii期和iii期試驗(yàn)。單抗Elotuzumab是直接作用于漿細(xì)胞表面高表現(xiàn)的糖蛋白CS1的單抗，還在研究中。復(fù)發(fā)性或難治性骨髓瘤患者I期試驗(yàn)結(jié)果顯示，elotuzumab聯(lián)合雷利度胺和低劑量地塞米松的總響應(yīng)率為82%ASCO，2011meting.Abstracto8076)。對大部分現(xiàn)有藥物難治性患者的響應(yīng)率為83%，雷利度胺暴露患者的響應(yīng)率為95%。Elotuzumab聯(lián)合硼替佐米治療復(fù)發(fā)性或難治性骨髓瘤患者試驗(yàn)也在進(jìn)行中，但總響應(yīng)率為48%，效果一般(ASH2010eting.Abstracth3023)。其他藥物和作用途徑多種其他藥物在治療骨髓瘤方面也備受矚目，包括最初用于淋巴瘤治療的老藥苯達(dá)莫司汀、光激素抑制劑(例如MLN-8237)和雷帕霉素靶蛋白抑制劑(例如INK-128)。另外，作用于纖維細(xì)胞生長因子受體3(FGFR3)的藥物也備受矚目。4；14位移患者FGFR3表示，F(xiàn)GFR3抑制劑或直接抗體應(yīng)對此類患者非常有效。Jak/Stat和AKT等特定信號傳輸途徑的新藥也處于臨床研究階段，例如正在進(jìn)行的AKT抑制劑perifosine聯(lián)合藥物治療復(fù)發(fā)性或難治性骨髓瘤iiiiin期試驗(yàn)(NCT01002248)。
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