卵巢早衰(Premature Ovarian Insufficiency,
POI),又稱早發(fā)性卵巢功能不全,是指女性在40歲之前出現(xiàn)卵巢功能衰退,表現(xiàn)為月經(jīng)異常(如閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā))、促性腺激素水平升高(FSH>25U/L,間隔4周以上兩次檢測)和雌激素水平降低,并可能伴隨不孕、更年期癥狀(如潮熱、盜汗、情緒波動)及長期健康風險(如骨質疏松、心血管疾病)。近年來,天然類黃酮物質非瑟酮(Fisetin,黃櫨提取物) 在卵巢功能調控中展現(xiàn)出多維度保護作用。
一、非瑟酮平衡卵巢能量代謝,延緩卵巢衰老
浙江大學動物科學院的張才喬教授團隊2024年一項研究中,探究了天然類黃酮物質非瑟酮對蛋雞產蛋性能、卵巢氧化還原狀態(tài)以及能量代謝的影響[1]。
結果表明,在日糧中添加非瑟酮可提高老齡蛋雞的產蛋量和蛋殼質量,降低卵泡閉鎖率,促進卵巢細胞增殖,提高血清中雌激素和孕酮水平,恢復卵巢的抗氧化能力,并改善能量代謝。
此外,在過氧化氫誘導的小白卵泡(SWF)中,非瑟酮處理通過抑制核因子
κB(NF-κB)信號通路和環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達,同時促進沉默信息調節(jié)因子1(SIRT1)的表達 ,提高了抗氧化酶的活性。
另外,非瑟酮顯著增強了小白卵泡的抗凋亡能力 ,并通過激活蛋白激酶 B(AKT)和 c-Jun
氨基末端激酶(JNK)信號通路促進了葡萄糖的分解代謝。
非瑟酮通過上調 SIRT1 的表達并抑制 NF-κB 信號通路,緩解老齡蛋雞的卵巢氧化應激。非瑟酮激活 AKT 和 JNK
信號通路有助于老齡蛋雞卵巢能量代謝的平衡,并促進卵泡發(fā)育,從而在禽類生產中延緩卵巢衰老。
二、非瑟酮延緩排卵后卵母細胞的衰老
卵母細胞的質量決定了胚胎的發(fā)育潛力,并且取決于排卵后它們能否及時受精。在一些輔助生殖技術過程中,排卵后卵母細胞衰老是一個不可避免的因素,這會導致受精率低下,并損害胚胎發(fā)育。
華南農業(yè)大學的一項研究發(fā)現(xiàn),非瑟酮能夠延緩小鼠排卵后卵母細胞的衰老。非瑟酮改善了衰老卵母細胞受精后的發(fā)育情況,并抑制了衰老卵母細胞中
Sirt1 蛋白水平的下降[2]。
非瑟酮提高了谷胱甘肽(GSH)水平和 Sod2 基因的轉錄水平,從而抑制了衰老卵母細胞中活性氧(ROS)的積累。
與此同時,非瑟酮減輕了衰老引起的紡錘體異常、線粒體功能障礙以及細胞凋亡。在分子水平上,非瑟酮降低了衰老導致的組蛋白 H3 第 9
位賴氨酸三甲基化(H3K9me3)的異常表達。
此外,非瑟酮通過上調衰老卵母細胞中 Sirt1 的表達 ,提高了線粒體轉錄因子 Tfam 以及線粒體基因 Co2 和
Atp8 的表達水平,從而延緩了排卵后卵母細胞的衰老。
A:卵母細胞的代表性圖像;
B:各指定組中異常卵母細胞的百分比
C/D:卵母細胞的 2-細胞期代表性圖像以及受精率
E/F:卵母細胞在 120 小時后的囊胚代表性圖像以及囊胚形成率
三、非瑟酮改善多囊卵巢綜合征
多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome,
PCOS)是育齡期女性最常見的內分泌代謝疾病之一,以高雄激素血癥、排卵障礙和多囊卵巢形態(tài)為特征。全球患病率約6%~20%,是導致不孕、代謝紊亂及長期健康風險的重要病因。由于PCOS患者中約70%存在胰島素抵抗,因此目前常用治療藥物是二甲雙胍 。多項研究表明,非瑟酮(Fisetin,黃櫨提取物)通過多靶點作用改善PCOS核心病理環(huán)節(jié)。
在一項大鼠實驗中,將 24 只 42 日齡的雌性 Wistar 大鼠分為四組:對照組、來曲唑(1mg/kg)組(誘導PCOS)、來曲唑+ 非瑟酮(10
mg/kg)組,來曲唑 + 二甲雙胍(300 mg/kg)組[3]。
結果顯示:非瑟酮使血糖、血脂譜、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估指數(shù)(HOMA-IR)、睪酮、雌二醇和孕酮的水平恢復正常。
此外,非瑟酮提高了卵巢中 SIRT1 和 AMPK 的表達水平,且非瑟酮通過增強因誘導 PCOS 而降低的 CAT、SOD 和 GPx
的抗氧化活性,發(fā)揮了保護作用。非瑟酮的效果與治療 PCOS 的標準藥物二甲雙胍相當。
另一項大鼠實驗中,給雌性 Sprague-Dawley 大鼠服用米非司酮以誘導 PCOS。用非瑟酮(20mg/kg 和 40 mg/kg)治療 PCOS
大鼠,并與常規(guī)藥物鹽酸二甲雙胍進行比較。使用 dorsomorphin(一種 AMPK 抑制劑)來探究非瑟酮的作用機制[4]。
研究發(fā)現(xiàn):高劑量非瑟酮顯著降低了睪酮、雌二醇、促黃體生成素、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估指數(shù)、腫瘤壞死因子 -α、IL-6
和丙二醛,并提高了孕酮、促卵泡生成素、谷胱甘肽GSH 水平和 SOD 活性 。卵巢組織學顯示,與正常對照組相比,PCOS
大鼠的囊性卵泡顯著增加。
將 dorsomorphin 與非瑟酮一起給藥可逆轉非瑟酮對 PCOS 大鼠的有益作用。說明非瑟酮通過調節(jié)大鼠的 AMPK/SIRT1
信號通路,有望成為治療 PCOS 的有效干預手段。
非瑟酮在卵巢健康領域展現(xiàn)出多維度的積極作用。非瑟酮既能通過調節(jié) SIRT1、NF-κB、AKT
等信號通路,平衡卵巢能量代謝、緩解氧化應激,延緩卵巢及卵母細胞衰老,又能通過激活 AMPK/SIRT1
通路改善多囊卵巢綜合征的糖脂代謝異常、激素紊亂及卵巢病理損傷 。這些基于動物模型的研究,為非瑟酮在女性生殖健康方面的應用提供了重要理論依據(jù)。期待未來進一步的臨床研究,以明確其在人體中的作用機制與安全性,推動這一天然成分從實驗室走向實際應用,為卵巢早衰、PCOS
等女性健康問題的解決帶來新希望。
參考來源:
[1]Zhaoyu Yang,Jiaxuan Zhang, et al. Flavonoid Fisetin Alleviates Ovarian
Aging of Laying Chickens by Enhancing Antioxidant Capacity and Glucose Metabolic
Homeostasis. Antioxidants 2024, 13(12), 1432.
[2]Xupeng Xing, Yalin Liang,et al. Fisetin Delays Postovulatory Oocyte Aging
by Regulating Oxidative Stress and Mitochondrial Function
through Sirt1 Pathway. Molecules. 2023 Jul 20;28(14):5533.
[3]Aynaz Mihanfara,Mohammad Nouri,et al. Ameliorative effects of fisetin in
letrozoleinduced rat model of polycystic ovarysyndrome.The Journal ofSteroid
Biochemistry and Molecular Biology
Volume 213,October 2021,105954.
[4]Simerjeet Kaur Chahal,Atul Kabra.Fisetin ameliorates polycystic ovary
syndrome in rats via a mechanistic modulation of AMP-activated protein kinase
and SIRT1 molecular pathway.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024
Dec;397(12):10017-10029.