近日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布與Ionis Pharmaceuticals就eplontersen達成一項全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。Eplontersen是一款利用Ionis配體偶聯(lián)反義（LICA）技術(shù)開發(fā)的在研反義寡核苷酸（ASO）療法，它通過減少轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）的產(chǎn)生，治療遺傳性和非遺傳性TTR淀粉樣變性（ATTR）。該藥目前處于3期臨床開發(fā)階段，用于治療淀粉樣蛋白TTR心肌病（ATTR-CM）和淀粉樣蛋白TTR多發(fā)性神經(jīng)病（ATTR-PN）。

在ATTR患者中，突變型和野生型TTR蛋白會在人體組織中形成原纖維，例如周圍神經(jīng)、心臟、胃腸系統(tǒng)、眼睛、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺和骨髓，進而會破壞組織的正常功能。而TTR蛋白原纖維的增加會導(dǎo)致更多的組織損傷與疾病惡化，使患者生活質(zhì)量下降并最終死亡。

在全球范圍內(nèi)，估計有30到50萬名ATTR-CM患者，與和1到4萬名ATTR-PN患者。ATTR-CM是一種全身性的進行性致命疾病，可導(dǎo)致診斷后四年內(nèi)發(fā)生進行性心力衰竭和死亡。遺傳性ATTR-PN可在診斷后五年內(nèi)導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷和運動障礙，如果患者不進行及時接受有效治療，通常會在十年內(nèi)致命。

ASO藥物的單鏈DNA分子通過與特定RNA序列的結(jié)合，可以導(dǎo)致mRNA的降解，或者改變mRNA的剪接，從而達到在mRNA水平靶向疾病潛在機制，治療疾病的效果。Ionis的LICA技術(shù)平臺通過將不同的小分子偶聯(lián)在ASO上，可以從多方面改進ASO藥物的特征，不但讓它們可以通過多種方法給藥，而且可以送達到人體的不同器官和組織中。

▲Ionis的新一代LICA技術(shù)通過將ASO與不同配體偶聯(lián)，可以將ASO送達到人體的多種器官和組織

根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將向Ionis支付2億美元的預(yù)付款，Ionis還有資格獲得未來總額超35億美元的潛在里程碑付款。預(yù)計遺傳性ATTR-PN將成為eplontersen的首項適應(yīng)癥，并有望在2022年底之前向美國FDA提交新藥申請（NDA）。

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