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關(guān)鍵詞：肝癌
阿斯利康和第一三共近日聯(lián)合宣布，歐洲藥品管理局(EMA)人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(CHMP)已發(fā)布積極的審查意見，建議批準Enhertu(trastuzumab deruxtecan)：作為一種單藥療法，用于治療先前已接受過一種或多種抗HER2方案的不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。現(xiàn)在、CHMP的意見將提交給歐盟委員會(EC)進行審查，后者。在美國，Enhertu于今年5月獲批上述適應(yīng)癥。
Enhertu是一種HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，由阿斯利康和First Third公司聯(lián)合開發(fā)。乳腺癌仍然是世界上最常見的腫瘤，2020年診斷出超過200萬例，導(dǎo)致全球近68.5萬人死亡。在歐洲，每年確診的病例超過53萬例。
在大約五分之一的乳腺癌病例被認為是HER2陽性。盡管最初使用曲妥珠單抗和紫杉烷進行治療，HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者通常都會經(jīng)歷疾病進展需要更有效的治療方案來進一步延緩疾病進展和延長生存期。在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中,與羅氏HER2靶向ADC產(chǎn)品Kadcyla(trastuzumab emtansine，T-DM1)相比，Enhertu將疾病進展或死亡風險降低了72%(95%次:0.22-0.37;p0.0001)。
首創(chuàng)的頭對頭3期DESTINY-Breast03試驗的結(jié)果是CHMP積極的審查意見的基礎(chǔ)Kadcyla是一種靶向藥物，已被批準用于治療HER2陽性乳腺癌患者。DESTINY-Breast03是第一個比較Enhertu和陽性對照藥物的全球3期面對面試驗。接受過既往治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在接受目前可用的HER2靶向治療后，通常會在不到一年的時間內(nèi)經(jīng)歷疾病進展。在命運號03測試中，接受Enhertu治療的患者，在各種療效終點和關(guān)鍵亞組中觀察到高度且一致的顯著益處，這支持了Enhertu作為這類HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者新護理標準的潛力。
DESTINY-Breast03試驗的詳細積極結(jié)果發(fā)表在2021年9月的歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(ESMO)虛擬會議上。數(shù)據(jù)顯示，在之前接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，Enhertu明顯優(yōu)于Kadcyla，并且在多個療效終點和關(guān)鍵亞組中觀察到高且一致的顯著益處。
根據(jù)會議上公布的數(shù)據(jù)，DESTINY-Breast03試驗達到了無進展生存期(PFS)的主要終點:預(yù)先指定的中期分析中的與Kadcyla相比，Enhertu將疾病進展或死亡風險顯著降低72%(HR=0.28;95%CI:0.22-0.37;p=7.8x10E-22)。在分別對Enhertu組和Kadcyla組進行15.5個月和13.9個月的隨訪后，Enhertu組患者的中位PFS尚未達到(95%CI:18.5-NE)，而Kadcyla組患者的中位PFS為6.8個月(95%CI:5.6-8.2)。
Enhertu組患者的中位PFS是Kadcyla組的三倍(25.1個月比7.2個月;HR=0.2695% ci:0.20-0.35;p=6.5x10E-24)在接受Enhertu治療的關(guān)鍵亞組患者中，包括那些有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移史的患者，均觀察到一致的PFS益處。
此外，在關(guān)鍵次要終點總生存期(OS)方面:與Kadcyla組相比，Enhertu組顯示出OS有改善的強烈趨勢(HR=0.56;95%CI:0.36-0.86;名義p=0.007172)，但該分析尚不成熟，且無統(tǒng)計學(xué)意義。Enhertu組幾乎所有患者在一年后均存活(94.1%)，Kadcyla組存活率為85.9%。
與Kadcyla組相比，Enhertu組確認的客觀緩解率(ORR)提高一倍多(79.7% vs 34.2%)。Enhertu組中觀察到42例(16.1%)完全緩解(CR)和166例(63.6%)部分緩解(PR)，而Kadcyla組中觀察到23例(8.7%)完全緩解(CR)和67例(25.5%)部分緩解(PR)。
該試驗中，Enhertu的安全性與先前的臨床試驗一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。Enhertu組最常見的3級治療期不良事件為中性粒細胞減少(19.1%)、血小板減少(7.0%)、白細胞減少(6.6%)和惡心(6.6%)。根據(jù)獨立審查委員會確定，有27例(10.5%)治療相關(guān)間質(zhì)性肺病(ILD)或肺炎報告。大多數(shù)(9.7%)為低級別(1級或2級)，報告了2例3級(0.8%)事件。未發(fā)生4級或5級ILD或肺炎事件。
2019年3月，阿斯利康與第一三共達成了一項總價值69億美元免疫腫瘤學(xué)合作，共同開發(fā)Enhertu治療各種HER2表達水平或HER2突變的腫瘤患者，包括胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌、HER2低表達乳腺癌。
Enhertu是一種新一代ADC藥物，通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab(曲妥珠單抗)與一種新型拓撲異構(gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)鏈接在一起，可靶向遞送細胞毒制劑至癌細胞內(nèi)，與通常的化療相比，可減少細胞毒制劑的全身暴露。
截至目前，Enhertu(5.4mg/kg)已在多個國家被批準:作為單藥療法，用于治療在轉(zhuǎn)移性疾病中接受過2種或2種以上抗HER2治療方案的不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。此外，Enhertu(6.4mg/kg)也已在多個國家被批準:用于治療先前接受了曲妥珠單抗方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃或胃食管連接部(GEJ)腺癌成人患者。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，表達于多種腫瘤細胞表面，包括胃癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌，與侵襲性疾病和預(yù)后較差相關(guān)。