女子查出乳腺癌，坦言：乳腺癌早期不是腫塊，而是身上這些異常
關(guān)鍵詞：乳腺癌
一、2021年發(fā)生了哪些重要變化？
1. 國(guó)內(nèi)醫(yī)藥和生物科技市場(chǎng)的利潤(rùn)總額同比增長(zhǎng)77.9%
國(guó)家統(tǒng)計(jì)局2月發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2021年中國(guó)醫(yī)藥制造業(yè)的營(yíng)業(yè)收入為29288.5億人民幣，同比增長(zhǎng)20.1%。與此同時(shí)，我國(guó)醫(yī)藥制造業(yè)2021年的利潤(rùn)增勢(shì)也非常強(qiáng)勁，2021年醫(yī)藥制造業(yè)實(shí)現(xiàn)利潤(rùn)總額6271.4億人民幣，同比增長(zhǎng)77.9%。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局的解讀，醫(yī)藥制造業(yè)的強(qiáng)勁增長(zhǎng)主要是受國(guó)內(nèi)外疫苗需求量較大、企業(yè)產(chǎn)銷兩旺等因素驅(qū)動(dòng)。
值得注意的是，疫苗公司的盈利能力大幅提升。以萬(wàn)泰生物和智飛生物為例，2021年萬(wàn)泰生物實(shí)現(xiàn)營(yíng)收57.50億人民幣，同比增長(zhǎng)144.25%，凈利潤(rùn)20.16億人民幣，同比增長(zhǎng)197.83%，其凈利潤(rùn)增長(zhǎng)的主要原因是二價(jià)宮頸癌疫苗等需求的增長(zhǎng)。2021年智飛生物營(yíng)收306.37億人民幣，同比增長(zhǎng)超100%，總利潤(rùn)101.97億人民幣，同比增長(zhǎng)208.88%。
2. 本土藥企加速國(guó)際化布局
2021年，受全球疫情影響，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的大額海外并購(gòu)交易量大幅減少，但是跨境的License-in和License-out交易依然保持極其火熱的態(tài)勢(shì)。
2021年，License-in模式下的第一批產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入NDA乃至上市階段，通過(guò)License-in國(guó)外臨床后期的創(chuàng)新藥，在國(guó)內(nèi)開展橋接臨床試驗(yàn)或參與國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，可以大幅度縮短開發(fā)周期，加速新藥進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。在中國(guó)2021年的NDA產(chǎn)品中，License-in產(chǎn)品有24款，占比達(dá)到31%，已成為中國(guó)后期新藥的重要組成部分。
易凱資本根據(jù)公開信息統(tǒng)計(jì)，在2021年間，中國(guó)藥企的License-in交易總數(shù)約有130多起。其中，再鼎醫(yī)藥以6起總計(jì)價(jià)值超16.8億美元的交易位列榜首。
（1） License-in
再鼎醫(yī)藥與創(chuàng)新抗體生物制藥公司MacroGenics就有四個(gè)腫瘤雙抗的項(xiàng)目達(dá)成合作和許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，MacroGenics將從再鼎醫(yī)藥獲得2500萬(wàn)美元預(yù)付款和3000萬(wàn)美元的股權(quán)投資。此外，MacroGenics將有資格獲得高達(dá)14億美元的潛在開發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化里程碑付款。值得注意的是，再鼎醫(yī)藥通過(guò)與MacroGenics達(dá)成潛在總價(jià)值超14億美元的交易，繼續(xù)深入其在抗體領(lǐng)域的商業(yè)化布局。
翰森制藥與Silence Therapeutics簽訂獨(dú)家許可合作協(xié)議，雙方將利用后者的獨(dú)家mRNAi GOLDTM平臺(tái)，合作開發(fā)針對(duì)三個(gè)靶點(diǎn)的siRNA。Silence Therapeutics將從翰森制藥獲得1600萬(wàn)美元的預(yù)付款，并在達(dá)到額外的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑后有資格獲得高達(dá)13億美元的付款。Silence Therapeutics也將獲得翰森制藥產(chǎn)品凈銷售額約10%-15%區(qū)間的特許權(quán)使用費(fèi)。
（2）License-out
2021年，國(guó)內(nèi)藥企共發(fā)生30起License-out交易，交易總金額超133億美元，涵蓋了自身免疫、腫瘤、新冠、肺纖維化等多個(gè)疾病領(lǐng)域。其中腫瘤領(lǐng)域占比最大，約為80%。值得注意的交易包括，榮昌生物與Seagen關(guān)于維迪西妥單抗達(dá)成交易總金額達(dá)26億美元的合作，百濟(jì)神州以29億美元的交易總金額將替雷利珠單抗授權(quán)給諾華，諾誠(chéng)健華與渤健就BTK抑制劑奧布替尼達(dá)成總交易金額9.38億美元的許可及合作協(xié)議。
3. 疫情對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的影響逐漸減弱，行業(yè)回歸價(jià)值邏輯
2020年以來(lái)，新冠疫情的全球蔓延導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)的擇期治療減少，一些治療被推遲，眼科、放射科、保健科等產(chǎn)品的銷售受到一定沖擊，但抗病毒類和維生素類藥品需求快速增加。
疫情驅(qū)動(dòng)下，在生物制藥的生產(chǎn)中也出現(xiàn)了區(qū)域依賴性。在疫情期間，制造業(yè)的地理隔離表現(xiàn)在供應(yīng)鏈上。目前，生物制藥公司和CDMO正在考慮在當(dāng)?shù)睾蛧?guó)外分別建設(shè)更多的小型生產(chǎn)基地，以便更好地滿足各個(gè)區(qū)域的需求，而不是在全球范圍內(nèi)建設(shè)幾個(gè)大型生產(chǎn)基地。此外，在疫情期間出現(xiàn)的勞動(dòng)力短缺和供應(yīng)鏈的挑戰(zhàn)，對(duì)于藥企是一個(gè)很好的提醒，藥企需要擁有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的備用供應(yīng)商來(lái)進(jìn)行關(guān)鍵的放行測(cè)試，以便新藥能及時(shí)放行。而且通過(guò)采用高度自動(dòng)化的技術(shù)，可以在公司因?yàn)橐咔槎鴦趧?dòng)力短缺的情況降低干擾。
新冠疫苗和藥物的研發(fā)為整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來(lái)了重要的技術(shù)突破。截至2022年1月28日，全球新冠疫苗接種100億劑次，接種比例超50%。mRNA在疫情期間取得了重大突破，不僅僅可以幫助人類快速應(yīng)對(duì)新冠疫情，未來(lái)還有望應(yīng)用于傳染病、癌癥、罕見(jiàn)病等多種治療領(lǐng)域，是一場(chǎng)劃時(shí)代的制藥技術(shù)革命。
2021年國(guó)內(nèi)疫情防護(hù)卓有成效，隨著疫情逐漸常態(tài)化，我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入了后疫情時(shí)代，疫情對(duì)于生物醫(yī)藥行業(yè)的影響正在逐漸減弱。但是在各類突變株盛行的背景下，與抗擊疫情密切相關(guān)的領(lǐng)域仍會(huì)持續(xù)保持火熱態(tài)勢(shì)，比如檢測(cè)業(yè)務(wù)。新冠疫苗領(lǐng)域?qū)⒊掷m(xù)成為醫(yī)藥領(lǐng)域的重點(diǎn)板塊。
4. 2021年監(jiān)管環(huán)境收緊，醫(yī)藥行業(yè)向創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)型轉(zhuǎn)變
2021年以來(lái)，國(guó)家在醫(yī)療服務(wù)、藥械、醫(yī)療保障、上市監(jiān)管等多個(gè)領(lǐng)域均出臺(tái)了大量新法規(guī)和新政策，且對(duì)醫(yī)療醫(yī)藥行業(yè)重點(diǎn)監(jiān)管領(lǐng)域進(jìn)行了嚴(yán)格執(zhí)法。在國(guó)家多項(xiàng)政策驅(qū)動(dòng)下，整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)生了較大變化，風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇并存，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)也逐漸向創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)型轉(zhuǎn)變。
（1）規(guī)范藥品上市后管理
2021年1月13日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布我國(guó)首部專門性藥品上市后變更規(guī)范性文件《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，明確了藥品持有人主體承擔(dān)藥品上市后變更管理的主體責(zé)任，與《藥品管理法》明確藥品MAH全生命周期責(zé)任制度進(jìn)行銜接，保障人民群眾用藥安全。
（2）藥品帶量采購(gòu)常態(tài)化
2021年以來(lái)，國(guó)家陸續(xù)出臺(tái)了《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購(gòu)工作常態(tài)化制度化開展的意見(jiàn)》等多部文件推動(dòng)藥品帶量采購(gòu)的常態(tài)化，并對(duì)藥品帶量采購(gòu)提出一系列要求。
帶量采購(gòu)?fù)苿?dòng)藥物質(zhì)量升級(jí)，驅(qū)動(dòng)整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)減少研發(fā)過(guò)程中的低質(zhì)量重復(fù)性藥物，加速高質(zhì)量的創(chuàng)新藥物進(jìn)入醫(yī)藥市場(chǎng)。整體來(lái)看，仿制藥利潤(rùn)進(jìn)一步受到壓縮，me-too、me-worse等創(chuàng)新藥和仿制藥的價(jià)值空間被極大壓縮，國(guó)內(nèi)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在迫切尋求進(jìn)一步的升級(jí)。
目前，國(guó)家?guī)Я坎少?gòu)規(guī)則逐漸成熟，采購(gòu)的范圍為“用量大、金額高、臨床必須的各類藥品”，主要目標(biāo)為：1）降低藥價(jià)；2）建立藥品價(jià)格形成機(jī)制；3）推動(dòng)醫(yī)改和產(chǎn)業(yè)供給側(cè)改革。帶量采購(gòu)的工作機(jī)制逐漸清晰，帶量采購(gòu)常態(tài)開展，一年兩次頻率穩(wěn)定。自2018年以來(lái)，帶量采購(gòu)已經(jīng)開展6次，采購(gòu)品類從口服制劑，到注射劑、胰島素、口腔修復(fù)材料等，范圍不斷擴(kuò)大。
（3）醫(yī)保談判“雙通道”
2021年5月10日，國(guó)家醫(yī)保局聯(lián)合國(guó)家衛(wèi)健委出臺(tái)《關(guān)于建立完善國(guó)家醫(yī)保談判藥品“雙通道”管理機(jī)制的指導(dǎo)意見(jiàn)》，構(gòu)建醫(yī)保藥品談判“雙通道”。
（4）新藥研發(fā)啟動(dòng)供給側(cè)改革，從腫瘤藥物入手，鼓勵(lì)藥物研發(fā)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向
2021年11月19日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（下稱“CDE”）發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，對(duì)抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)提出建議，以期申請(qǐng)人以臨床價(jià)值為導(dǎo)向開發(fā)藥物，促進(jìn)抗腫瘤藥物科學(xué)有序的開發(fā)。
（5）生物醫(yī)藥企業(yè)科創(chuàng)板上市申報(bào)監(jiān)管尺度逐漸明朗化
對(duì)于適用科創(chuàng)板第五套上市標(biāo)準(zhǔn)的生物醫(yī)藥企業(yè)，由于對(duì)企業(yè)財(cái)務(wù)并無(wú)嚴(yán)苛要求，因此上交所對(duì)核心技術(shù)和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的審核相對(duì)嚴(yán)格，如沒(méi)有核心技術(shù)和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，可能面臨IPO被否的風(fēng)險(xiǎn)。
截至2021年底，共有天士力生物、吉?jiǎng)P基因、索元生物等17家生物醫(yī)藥企業(yè)因?yàn)樨?cái)務(wù)數(shù)據(jù)、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)等多種原因而終止了科創(chuàng)板IPO。
5. NMPA獲批新藥數(shù)量創(chuàng)下新高
2021年CDE受理的各類新藥注冊(cè)申請(qǐng)多達(dá)11569件，目前仍以化學(xué)藥為主，其中化學(xué)藥申請(qǐng)約占70.65%，生物藥約占17.48%。
（1）NMPA批準(zhǔn)新藥數(shù)量創(chuàng)下歷史新高
2021年，NMPA共批準(zhǔn)83款新藥。其中國(guó)產(chǎn)新藥51款，進(jìn)口新藥32款。羅氏和百濟(jì)神州獲批上市的藥物最多，均為4款。恒瑞、輝瑞、基石藥業(yè)、康希諾、武田等五家藥企均獲批上市3款藥物。
羅氏的4款分別為：瑪巴洛沙韋，適應(yīng)癥為流感患者；薩特利珠單抗，適應(yīng)癥為AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；利司撲蘭口服溶液用散，適應(yīng)癥為脊髓性肌萎縮癥患者；以及奧妥珠單抗，適應(yīng)癥為濾泡性淋巴瘤。
百濟(jì)神州的4款分別為：注射用司妥昔單抗，適應(yīng)癥為特發(fā)性多中心MCD成人患者（罕見(jiàn)?。?；達(dá)妥昔單抗，適應(yīng)癥為12月齡及以上的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者；帕米帕利膠囊，適應(yīng)癥為卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者；以及卡非佐米，是安進(jìn)和百濟(jì)神州合作開發(fā)的注射用藥，適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤。
多家企業(yè)迎來(lái)企業(yè)的首款商業(yè)化新藥：
艾力斯醫(yī)藥開發(fā)的三代EGFR-TKI伏美替尼;
澤璟生物開發(fā)的首個(gè)國(guó)產(chǎn)肝癌一線靶向藥多納非尼;
德琪醫(yī)藥選擇性核輸出蛋白（SINE）抑制劑塞利尼索;
真實(shí)生物開發(fā)的首個(gè)雙靶點(diǎn)抗HIV-1藥物阿茲夫定;
盟科藥業(yè)歷經(jīng)十二年開發(fā)的新一代噁唑烷酮類抗菌藥康替唑胺;
亞盛醫(yī)藥的三代BCR-ABL TKI奧雷巴替尼;
騰盛博藥/清華大學(xué)/深圳市第三人民醫(yī)院聯(lián)合開發(fā)的新冠中和抗體雞尾酒療法安巴韋單抗/羅米司韋單抗;
譽(yù)衡生物開發(fā)的抗PD-1抗體賽帕利單抗;
華昊中天埃博霉素類抗癌藥優(yōu)替德隆等。
值得注意的是，2021年獲批藥物的種類逐漸多樣化。榮昌生物的注射用維迪西妥單抗獲批上市，這也是我國(guó)首款上市的自主研發(fā)ADC藥物；復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液獲批上市，這是首個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批的CAR-T療法。
（2）2021年醫(yī)保談判情況總結(jié)、帶量采購(gòu)規(guī)則和情況總結(jié)
2021年的醫(yī)保談判中，共有117種藥品被納入談判范圍，最終94種藥品（目錄外67種，目錄內(nèi)27種）談判成功，總體成功率80.34%。2021年目錄外的67種藥品中有66個(gè)是近五年內(nèi)上市的藥品，占比高達(dá)99%，其中27個(gè)創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)“當(dāng)年上市當(dāng)年入?！?。而且本次進(jìn)入談判的23個(gè)中國(guó)重大創(chuàng)新藥，22個(gè)都被納入醫(yī)保目錄。
67種目錄外藥品均通過(guò)談判的方式進(jìn)入醫(yī)保目錄，平均降價(jià)61.71%，藥品覆蓋艾滋病、丙肝、慢性鼻炎、抗感染、造影劑、麻醉、糖尿病、乙肝、罕見(jiàn)病、腫瘤、高血壓、抗焦慮、阿爾茨海默癥等多個(gè)疾病領(lǐng)域。其中備受關(guān)注的產(chǎn)品包括治療罕見(jiàn)病5qSMA的諾西那生鈉注射液、阿爾茨海默癥用藥甘露特納膠囊、紅斑狼瘡國(guó)產(chǎn)新藥泰它西普注射液、烏司奴單抗注射液、依奇珠單抗注射液等。
本次談判共有7款罕見(jiàn)病藥物成功納入目錄，足以顯示藥監(jiān)局對(duì)于罕見(jiàn)病領(lǐng)域的重視，其中渤健、武田、輝瑞均有2個(gè)藥物進(jìn)入醫(yī)保，安進(jìn)1個(gè)品種。備受關(guān)注的渤健用于治療5qSMA的諾西那生鈉注射液，談判后價(jià)格從原始價(jià)格每瓶人民幣53680元下降到33000元（原價(jià)近人民幣70萬(wàn)元/針）。
此外，在腫瘤領(lǐng)域備受關(guān)注的PD-1抗體品類中，并無(wú)外資藥企的PD1抗體進(jìn)入醫(yī)保目錄，而國(guó)產(chǎn)PD-1抗體則大獲全勝，目前信達(dá)（2個(gè)新增，共4個(gè)適應(yīng)癥）、君實(shí)（2個(gè)新增，共3個(gè)適應(yīng)癥）、百濟(jì)神州（3個(gè)新增，共5個(gè)適應(yīng)癥）、恒瑞（4個(gè)適應(yīng)癥）均進(jìn)入2021年的醫(yī)保目錄中。未來(lái)國(guó)內(nèi)PD-1抗體的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)勢(shì)必會(huì)發(fā)生一些變化。
6. 前沿技術(shù)加速醫(yī)藥行業(yè)推陳出新
（1）AI醫(yī)藥行業(yè)迎來(lái)價(jià)值兌現(xiàn)期，各大藥企動(dòng)作頻頻
近年來(lái)，AI技術(shù)不斷取得突破，深度學(xué)習(xí)算法的不斷突破和算力的大幅提升，讓我們愈發(fā)感受到AI的震撼力量。以蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)為例，AlphaFold2已經(jīng)預(yù)測(cè)出超過(guò)35萬(wàn)種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，涵蓋了98.5%的人類蛋白質(zhì)組以及20種生物的蛋白質(zhì)。
放眼全球，全球TOP20藥企均在AI領(lǐng)域有大量布局。諾華、輝瑞、GSK、阿斯利康、賽諾菲、復(fù)星醫(yī)藥等大批國(guó)內(nèi)外企業(yè)紛紛試水AI研發(fā)新藥，以加速新藥研發(fā)的速率、提升研發(fā)成功率。包括騰訊、阿里、百度等國(guó)內(nèi)IT巨頭近兩年也在AI制藥領(lǐng)域“動(dòng)作頻頻”。
2021年12月7日，羅氏子公司基因泰克宣布與Recursion達(dá)成合作，羅氏將通過(guò)Recursion的操作系統(tǒng)賦能藥物發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)科學(xué)的關(guān)鍵領(lǐng)域及腫瘤適應(yīng)癥中更快速地確定新的靶點(diǎn)和先進(jìn)藥物。
Recursion將獲得1.5億美元的預(yù)付款，并有資格獲得額外基于績(jī)效的研究里程碑付款。若雙方啟動(dòng)的近40個(gè)項(xiàng)目均成功開發(fā)及商業(yè)化，Recursion將有可能獲得超120億美元的收益。
2022年1月7日，賽諾菲與Exscientia共同宣布，雙方達(dá)成合作開發(fā)協(xié)議，將利用Exscientia端到端的AI驅(qū)動(dòng)平臺(tái)整合真實(shí)患者數(shù)據(jù)，共同開發(fā)15個(gè)腫瘤和免疫領(lǐng)域新型小分子創(chuàng)新藥物。根據(jù)協(xié)議，Exscientia將獲得1億美元預(yù)付款和總額約52億美元的潛在研究、轉(zhuǎn)化、臨床開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款。
2022年1月11日復(fù)星醫(yī)藥與英矽智能共同宣布達(dá)成合作協(xié)議，在全球范圍內(nèi)共同推進(jìn)多個(gè)靶點(diǎn)的AI藥物研發(fā)。這項(xiàng)戰(zhàn)略合作包括針對(duì)四個(gè)指定靶點(diǎn)的以人工智能驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)合作，以及雙方對(duì)于英矽智能QPCTL項(xiàng)目的共同開發(fā)合作。根據(jù)協(xié)議，英矽智能將獲得1300萬(wàn)美元的首付款及里程碑式付款，并分享QPCTL項(xiàng)目的商業(yè)化利潤(rùn)。
此外，復(fù)星醫(yī)藥將向英矽智能提供股權(quán)投資。令人矚目的是，2月17日，在宣布合作僅僅1個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，英矽智能就宣布和復(fù)星醫(yī)藥戰(zhàn)略的合作達(dá)到了第一個(gè)重要里程碑，復(fù)星醫(yī)藥已利用英矽智能自主研發(fā)的人工智能平臺(tái)，提名了靶向QPCTL的臨床前候選化合物用于創(chuàng)新的腫瘤免疫治療。
各大藥企積極布局AI醫(yī)藥領(lǐng)域，AI制藥行業(yè)內(nèi)各類商業(yè)模式“百花齊放”，涵蓋軟件平臺(tái)服務(wù)、CRO、Biotech等多種模式。這些AI制藥企業(yè)都在進(jìn)行不同的嘗試以解決當(dāng)前AI制藥行業(yè)面臨的數(shù)據(jù)痛點(diǎn)問(wèn)題以及推進(jìn)AI制藥產(chǎn)品管線向前發(fā)展。
但是目前AI制藥行業(yè)推進(jìn)較為靠前的大部分產(chǎn)品管線都是由AI制藥企業(yè)自身在主要推進(jìn)，藥企在AI領(lǐng)域動(dòng)作略顯遲緩。如果未來(lái)AI藥物管線能在臨床階段取得一定成果，我們可以期待下一波AI藥物的浪潮。
7. 不同角色的新玩家聚焦中國(guó)創(chuàng)新，重構(gòu)醫(yī)藥行業(yè)
（1）傳統(tǒng)藥企的新藥研發(fā)情況總結(jié)
隨著政策的引導(dǎo)和資本市場(chǎng)的篩選，中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)已經(jīng)轉(zhuǎn)型成創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)型行業(yè)。傳統(tǒng)藥企長(zhǎng)期以來(lái)一直是醫(yī)藥行業(yè)的主力軍，目前面臨國(guó)內(nèi)集采常態(tài)化、創(chuàng)新藥優(yōu)先審評(píng)審批、醫(yī)藥研發(fā)以臨床需求為驅(qū)動(dòng)等多重挑戰(zhàn)，逐漸向創(chuàng)新藥方向進(jìn)行轉(zhuǎn)型。
（2）2021年，國(guó)內(nèi)各大藥企集體布局一級(jí)市場(chǎng)投資領(lǐng)域
恒瑞醫(yī)藥：宣布子公司完成私募基金管理人登記；
泰格醫(yī)藥：出資近100億元，參與設(shè)立泰鯤基金，目前泰格醫(yī)藥投資的生物醫(yī)藥企業(yè)已經(jīng)超過(guò)300家；
貝達(dá)藥業(yè)：投資浙江時(shí)邁藥業(yè)，以加速公司在抗體藥物領(lǐng)域的布局；
復(fù)星醫(yī)藥：增資杏脈科技，助力其研發(fā)投入、市場(chǎng)推廣及日常運(yùn)營(yíng)；聯(lián)合設(shè)立私募股權(quán)投資基金，挖掘生物醫(yī)藥和醫(yī)療健康領(lǐng)域早期標(biāo)的；
此外包括科興、百濟(jì)神州、信達(dá)生物等藥企也積極試水一級(jí)市場(chǎng)投資領(lǐng)域。
（3）TMT領(lǐng)域玩家深入布局醫(yī)藥領(lǐng)域投資
2021年，一些聚焦于科技領(lǐng)域的公司和基金，如阿里健康、字節(jié)跳動(dòng)、高榕資本、源碼資本等機(jī)構(gòu)也紛紛布局醫(yī)藥領(lǐng)域。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，高榕資本2021全年共投資包括艾博生物、因明生物、未知君在內(nèi)的10余個(gè)醫(yī)藥項(xiàng)目，源碼資本共投資了微脈、恩和生物、硅基仿生、健?？萍肌┨┽t(yī)藥、星藥科技、無(wú)疆科技、宇道生物等多家醫(yī)療公司，字節(jié)跳動(dòng)投資了水木未來(lái)、迪贏生物等多個(gè)生物醫(yī)藥項(xiàng)目。
8. 生物醫(yī)藥企業(yè)上市集體踩下“剎車”
（1）科創(chuàng)板
2021年受政策影響，科創(chuàng)板的創(chuàng)新藥板塊集體踩了剎車。
2021年科創(chuàng)板醫(yī)藥企業(yè)上市數(shù)量創(chuàng)下新高但增速放緩，2019年有16家生物醫(yī)藥企業(yè)登陸科創(chuàng)板，2020年有34家，2021年則達(dá)到38家。
12月15日，百濟(jì)神州在科創(chuàng)板掛牌上市，募資金額人民幣222億元，創(chuàng)中國(guó)藥企IPO募資新紀(jì)錄。市值已超千億的百濟(jì)神州成為首家在納斯達(dá)克、港股、A股同步上市的醫(yī)藥企業(yè)。
2021年下半年，5家醫(yī)藥企業(yè)包括成大生物、迪哲醫(yī)藥、百濟(jì)神州、南模生物等均遭遇了首日破發(fā)的情況。此外，科創(chuàng)板中有近21家生物醫(yī)藥企業(yè)的全年股價(jià)下跌，包括前沿生物、微芯生物、奧泰生物、澤璟制藥、康希諾、匯宇制藥、君實(shí)生物、百奧泰、復(fù)旦張江、百濟(jì)神州等，其中圣湘生物跌幅最大，高達(dá)48%。而與之相對(duì)比的是，對(duì)國(guó)家醫(yī)藥政策相對(duì)免疫的CXO、上游原材料、創(chuàng)新器械等領(lǐng)域仍飽受投資人青睞，走勢(shì)仍保持強(qiáng)勁。CXO企業(yè)陽(yáng)光諾和、皓元醫(yī)藥、美迪西分別實(shí)現(xiàn)漲幅350%、285%、213%；上游原材料納微科技、鍵凱科技分別漲幅904%、213%。
（2）港股
無(wú)論是創(chuàng)新藥企，還是醫(yī)療器械企業(yè)，今年港股股市表現(xiàn)都是一波三折。
2021年共有34家藥企成功赴港上市，其中21家醫(yī)療保健設(shè)備和服務(wù)類企業(yè)、13家藥品與生物科技類企業(yè)，合計(jì)募資約722億港元。其中有20家18A醫(yī)藥公司，募資額超20億港元的有昭衍新藥、凱萊英、和黃醫(yī)藥、康諾亞等15家藥企。受益于港交所的18A上市新規(guī)，上市公司數(shù)量最多的子板塊為生物藥，其次為化藥。其中市值占比最高的子版塊為CDMO、生物藥和化藥。整體看來(lái)，CRO/CDMO和醫(yī)療服務(wù)板塊表現(xiàn)較好，而互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療板塊和醫(yī)療器械版塊表現(xiàn)相對(duì)較弱。此外，港股的千億市值公司數(shù)量也在快速增長(zhǎng)，目前已有超過(guò)10家大陸生物醫(yī)藥公司市值在千億港元以上。
2021年港股上市藥企破發(fā)不止，在今年34家赴港上市的藥企中，有24家均跌破發(fā)行價(jià)，比例高達(dá)70%。2021年港股上市藥企近一半企業(yè)出現(xiàn)首日破發(fā)情況，其中，北?？党?B、先瑞達(dá)醫(yī)療-B、心瑋醫(yī)療-B這三家公司當(dāng)日跌幅均超20%。
（3）納斯達(dá)克
由于中美貿(mào)易戰(zhàn)和監(jiān)管風(fēng)波，2021年于NASDAQ成功上市的公司僅有5家，包括亙喜生物、拓臻生物、天演藥業(yè)、康乃德生物、大自然藥業(yè)，上市至今股價(jià)跌幅均超過(guò)60%。2021年下半年由于日益加劇的中美監(jiān)管風(fēng)波，整個(gè)美股市場(chǎng)只有一家中國(guó)企業(yè)成功上市。
二、2021年市場(chǎng)中發(fā)生的重要交易
2021年全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域的投融資事件共1274項(xiàng)，較2020年有大幅增長(zhǎng)，增長(zhǎng)約34.1%。2021年全球醫(yī)藥領(lǐng)域投融資金額約3774.3億人民幣，同比增長(zhǎng)34.4%?？傮w而言，自2021年新冠疫情對(duì)市場(chǎng)的影響回落后，全球生物醫(yī)藥市場(chǎng)的投融資體量仍然持續(xù)走高，證明全球資本市場(chǎng)仍對(duì)生物醫(yī)藥領(lǐng)域保持較為樂(lè)觀的態(tài)度和持續(xù)關(guān)注。
2020年在疫情影響下，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的融資總金額同比增長(zhǎng)107.6%。2021年，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的投融資數(shù)量和總金額依舊保持高速增長(zhǎng)，融資事件共523項(xiàng)，同比增長(zhǎng)57.1%；融資總金額共計(jì)1188.75億人民幣，較2020年增長(zhǎng)34.5%。
國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的投融資長(zhǎng)期以藥物領(lǐng)域?yàn)楹诵?，而最新的趨?shì)表明，CRO/CDMO的熱度在2020年有一定程度的增長(zhǎng)，目前CXO領(lǐng)域的投融資總金額占2021年投融資總金額的10%。
2021年，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域一、二級(jí)市場(chǎng)均發(fā)生了多起大額融資事件，其中，一級(jí)市場(chǎng)交易中共有37家企業(yè)的單筆融資金額超過(guò)了人民幣5億元。
艾博生物
2021年累計(jì)完成3輪融資：4月完成人民幣6億元B輪融資，8月完成7.2億美元C輪融資，11月又完成3億美元C+輪融資，累計(jì)融資超11億美元，位居全球生物技術(shù)融資之首。
晶泰科技
8月份完成D輪融資，融資金額達(dá)4億美元，此次融資距離3億美元C輪融資還不到1年，1年內(nèi)超7億美元的融資額度也刷新了AI醫(yī)藥行業(yè)的融資紀(jì)錄。
三、 2022年最重要的投資主題及市場(chǎng)預(yù)判
1. 基因治療從實(shí)驗(yàn)室大步走向產(chǎn)業(yè)化
基因治療包含基因療法、溶瘤病毒、基因編輯等多個(gè)領(lǐng)域，隨著基因治療多款產(chǎn)品上市，并在遺傳性罕見(jiàn)病領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，近兩年基因治療的投資熱度有了明顯的上升。已上市基因療法產(chǎn)品的銷量逐漸進(jìn)入增長(zhǎng)期，基因療法Zolgensma的2021年銷售收入達(dá)到13.51億美元，同比增長(zhǎng)47%，成功邁入“10億美元俱樂(lè)部”，未來(lái)還有巨大的增長(zhǎng)潛力。
MNCs繼續(xù)大力布局基因治療領(lǐng)域：武田與Poseida Therapeutics簽訂了研究合作和獨(dú)家許可協(xié)議，共同開發(fā)非病毒體內(nèi)基因治療項(xiàng)目，交易潛在總價(jià)值36億美元。Selecta Biosciences宣布已與武田達(dá)成一項(xiàng)戰(zhàn)略許可協(xié)議，基于Selecta專有的免疫耐受技術(shù)平臺(tái)ImmTOR實(shí)現(xiàn)重復(fù)給藥，為溶酶體貯積癥領(lǐng)域的兩個(gè)適應(yīng)癥開發(fā)下一代基因療法，Selecta有權(quán)在合作期間收到一筆未公開的預(yù)付款，和高達(dá)11.24億美元的未來(lái)額外付款。Selecta也有資格獲得未來(lái)商業(yè)銷售的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。Genevant Sciences與武田宣布達(dá)成一項(xiàng)全球合作和許可協(xié)議，利用Genevant的專有脂質(zhì)納米顆粒（LNP）技術(shù)平臺(tái)，開發(fā)新型非病毒載體基因療法，治療罕見(jiàn)肝臟疾病，Genevant將有資格獲得高達(dá)3.03億美元的前期和潛在里程碑付款，與未來(lái)產(chǎn)品銷售的特許權(quán)使用費(fèi)。
丹納赫宣布與生物技術(shù)公司Aldevron簽訂最終協(xié)議，以96億美元現(xiàn)金收購(gòu)Aldevron，加碼基因治療領(lǐng)域。
諾華宣布與英國(guó)眼科基因療法公司Gyroscope Therapeutics達(dá)成協(xié)議，收購(gòu)后者的已發(fā)行股份，首付款8億美元，潛在里程金7億美元，交易總額15億美元。
艾伯維于2021年9月以高達(dá)17.5億美元購(gòu)買AAV項(xiàng)目RGX-314，RGX-314是一種潛在的一次性基因療法，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性 (wAMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變 (DR) 和其他慢性視網(wǎng)膜疾病。艾伯維將向REGENXBIO支付 3.7 億美元的預(yù)付款，REGENXBIO有可能獲得高達(dá)13.8 億美元的額外開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑。
目前，超過(guò)70%的核酸治療臨床試驗(yàn)使用某種形式的病毒載體，包括逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒、腺病毒和腺相關(guān)的病毒。這些載體的早期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了一些問(wèn)題，如免疫學(xué)（包括過(guò)敏）反應(yīng)，脫靶效應(yīng)，以及不加選擇地整合到基因組中導(dǎo)致白血病等癌癥的發(fā)生。對(duì)于需要長(zhǎng)期表達(dá)相關(guān)基因治療蛋白的遺傳性酶缺乏癥或癌癥患者，病毒載體可能具有優(yōu)勢(shì)。然而在臨床應(yīng)用中，如果只需要或保證短期基因表達(dá)的臨床應(yīng)用，核酸通過(guò)非病毒載體進(jìn)行傳遞，特別是基于化學(xué)的載體，如陽(yáng)離子脂質(zhì)、陽(yáng)離子聚合物，或脂質(zhì)納米顆粒，可以提供更有利的風(fēng)險(xiǎn)/效益比。
載體本身的安全性，涵蓋免疫原性、細(xì)胞毒性等風(fēng)險(xiǎn)層面，這將直接影響給藥后的安全性以及后續(xù)多次給藥的可能性。
載體本身的荷載能力有待提高。AAV是基因治療的主流載體，但其基因荷載能力＜4.5kb，限制了大基因片段的遞送。
遞送效率尚不理想，這一點(diǎn)在LNP 遞送RNA療法上更為明顯。
2. 核酸藥物產(chǎn)業(yè)空前繁榮，多種核酸平臺(tái)技術(shù)逐漸進(jìn)入市場(chǎng)
新冠疫情加速了RNA藥物的上市，隨著遞送技術(shù)的發(fā)展和RNA藥物形式的多樣化發(fā)展，核酸藥物已經(jīng)開啟繁榮發(fā)展的時(shí)代，也被稱為繼化學(xué)藥、抗體藥后的第三代藥物。核酸藥物包括mRNA、反義寡核苷酸、環(huán)形RNA、非編碼RNA、核酶、脫氧核酶、小干擾RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)等多種形式。目前全球已有14款核酸藥物獲批，2種mRNA疫苗獲得FDA的緊急使用授權(quán)，此外有眾多核酸藥物在臨床試驗(yàn)中，預(yù)計(jì)隨著核酸藥物技術(shù)的不斷改進(jìn)和對(duì)遺傳調(diào)控的深入理解，未來(lái)核酸藥物會(huì)有更加長(zhǎng)足的發(fā)展，并在傳染病以外的疾病領(lǐng)域也會(huì)有所突破。2021年，國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)也繼續(xù)深化對(duì)核酸藥物的布局，投融資事件有了大幅的增長(zhǎng)。
（1）RNA干擾
目前全球已獲批上市的RNAi藥物有4款，主要專注于遺傳性罕見(jiàn)病領(lǐng)域。分別是治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病的ONPATTRO（Patisiran）、治療急性肝卟啉癥的GIVLAARI（Givosiran）、治療原發(fā)性高草酸尿癥的OXLUMO（lumasiran）、治療低密度脂蛋白膽固醇的Leqvio（Inclisiran）。隨著多款RNAi藥物獲批上市，以及RNAi遞送系統(tǒng)技術(shù)的突破，國(guó)際領(lǐng)先的制藥公司對(duì)RNAi療法的累計(jì)投資由2017年85億美元增至2020年的350億美元，三年增加300%，RNAi療法越來(lái)越受重視。
腫瘤學(xué)的RNAi療法雖處于早期階段，但是未來(lái)隨著首個(gè)RNAi腫瘤藥物的獲批上市，癌癥治療必會(huì)開啟新的篇章。圣諾醫(yī)藥是首家在腫瘤學(xué)RNAi治療領(lǐng)域取得積極IIa期臨床結(jié)果的公司，研發(fā)管線專注于腫瘤與纖維化適應(yīng)癥領(lǐng)域。領(lǐng)先產(chǎn)品STP705由兩種靶向TGF-β1及COX-2 mRNA的siRNA核苷酸組成，已經(jīng)獲得FDA的孤兒藥認(rèn)證，并開展了國(guó)際多中心II期臨床試驗(yàn)。2021年12月30日圣諾醫(yī)藥登陸港交所，也成為了國(guó)內(nèi)RNAi領(lǐng)域的第一家上市公司，上市首日收漲逾18%。
此外，同樣專注于小核酸藥物的國(guó)內(nèi)藥企還有瑞博生物，研發(fā)管線包括多款小核酸藥物，適應(yīng)癥涵蓋糖尿病、腫瘤、眼科、心血管疾病等。2021年瑞博生物主動(dòng)終止了在科創(chuàng)板的上市申請(qǐng)。
（2）RNA激活
RNA激活與RNA干擾相對(duì)，是利用小的RNA片段來(lái)靶向和上調(diào)內(nèi)源基因的轉(zhuǎn)錄，從而恢復(fù)蛋白質(zhì)天然功能的一類療法。2021年，由RNA激活領(lǐng)域的開創(chuàng)者李龍承博士創(chuàng)辦的中美瑞康完成了人民幣1.1億元的A輪融資（2022年1月27日，中美瑞康宣布完成近人民幣2億元的A+輪融資）。
（3）環(huán)狀RNA
環(huán)狀RNA（circRNA）是2021年RNA療法領(lǐng)域冉冉升起的新星，環(huán)狀 RNA是一種廣泛存在于真核生物中的共價(jià)封閉生物大分子，具有組織特異性和細(xì)胞特異性的表達(dá)模式，其生成受到了各種順式作用元件與反式作用因子的調(diào)控。circRNA 含量豐富，它們通過(guò)作為 microRNA 調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯或通過(guò)自身翻譯來(lái)行使重要的生物學(xué)功能。在RNA治療中，相比于線性RNA，circRNA 具有更強(qiáng)的穩(wěn)定性，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)可以抵御核酸外切酶的降解，并在通過(guò)納米脂質(zhì)顆粒包裝進(jìn)入人體時(shí)具有更高的熱穩(wěn)定性，同時(shí)也發(fā)展了高效成熟的體內(nèi)體外快速合成技術(shù)。因此，circRNA 具有極強(qiáng)的藥物開發(fā)潛能，它可以作為疫苗穩(wěn)定持續(xù)地表達(dá)抗原，也可以作為藥物表達(dá)治療性蛋白。
2021年，F(xiàn)lagship Pioneering等頂尖機(jī)構(gòu)的深度參與也為環(huán)狀RNA增加了曝光度。國(guó)外由Flagship孵化的Laronde在2021年共獲得了4.9億美元的融資，將環(huán)狀RNA療法引入了更多人的視野。2021年2月，Orna Therapeutics完成了8000萬(wàn)美元的A輪融資。
而在國(guó)內(nèi)，2021年有兩家環(huán)狀RNA療法公司宣布完成了融資，分別為圓因生物和環(huán)碼生物。
圓因生物是由北京大學(xué)魏文勝教授于2021年4月創(chuàng)辦的環(huán)狀RNA公司，專注于環(huán)狀RNA疫苗和新型療法開發(fā)，2021年11 月 29 日，圓因生物宣布了完成超億元 Pre-A 輪融資。2021年3月，魏文勝教授團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv 上發(fā)表題為：Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants的研究論文。該研究報(bào)告了一種編碼新冠病毒刺突蛋白三聚體受體結(jié)合域（RBD）的環(huán)狀RNA疫苗，circRNA-RBD疫苗可以通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄快速生成，且不需要核苷酸修飾，具有高度穩(wěn)定性。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)LNP封裝的circRNA-RBD疫苗成功誘導(dǎo)了強(qiáng)有力的持續(xù)中和抗體，且該疫苗具有很強(qiáng)的熱穩(wěn)定性，室溫下儲(chǔ)存2周時(shí)間，依然不影響表達(dá)。更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)利用編碼RBD變體（K417N-E484K-501Y）的環(huán)狀RNA疫苗成功在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生有效中和Beta變異株的抗體，表明環(huán)狀RNA疫苗在抗擊新冠變種病毒上具有十分良好的應(yīng)用前景。這也是全球范圍內(nèi)第一次有關(guān)于環(huán)狀RNA新冠疫苗的報(bào)道。
（4）其他新興RNA療法
除了環(huán)狀RNA療法，2021年RNA療法領(lǐng)域還有多種其他新技術(shù)涌現(xiàn)，比如：
tRNA療法
tRNA作為新興技術(shù)，未來(lái)很有潛力在無(wú)義突變介導(dǎo)的遺傳病領(lǐng)域取得進(jìn)展，tRNA療法通過(guò)借助抑制性tRNA可以使得體內(nèi)的截?cái)嗟鞍踪|(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿L(zhǎng)蛋白質(zhì)。2021年，多家tRNA療法公司涌現(xiàn)，并在早期即獲得了大額融資。2021年7月，Shape Therapeutics 完成B輪融資1.12億美元，其核心技術(shù)之一為RNAskip，主要是反密碼子工程性的抑制性轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（anticodon-engineered suppressor tRNAs ，ACE-tRNAs）；ReCode Therapeutics B輪融資8000萬(wàn)美元；由Flagship Pioneering推出的Alltrna，種子輪即融資5000萬(wàn)美元。
自擴(kuò)增/自復(fù)制RNA療法
Ziphius Vaccines A輪融資2930萬(wàn)歐元，Replicate A輪融資4000萬(wàn)美元，國(guó)內(nèi)擁有自復(fù)制RNA技術(shù)的嘉晨西海A輪融資超人民幣億元。
調(diào)節(jié)性RNA療法
CAMP4 Therapeutics融資4500萬(wàn)美元。
非編碼RNA療法
Cardior Pharmaceuticals B輪融資7600萬(wàn)美元。
未來(lái)隨著越來(lái)越多種類型的核酸藥物涌現(xiàn)出來(lái)，相信核酸藥物會(huì)得到持續(xù)的關(guān)注，并在臨床上取得長(zhǎng)足進(jìn)展。
3. 細(xì)胞療法百花齊放
2021年兩款細(xì)胞療法重磅產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)上市，分別為復(fù)星凱特的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療療法Yescarta（又稱阿基侖賽注射液，商品名：奕凱達(dá)）、藥明巨諾的靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液（relma-cel，商品名：倍諾達(dá)），也被認(rèn)為是開啟了國(guó)內(nèi)細(xì)胞療法的元年。但是與全球獲批的32款細(xì)胞療法產(chǎn)品相比，國(guó)內(nèi)的細(xì)胞療法依然有非常大的空間。此外，目前的細(xì)胞療法仍有需要克服的多重挑戰(zhàn)，包括高達(dá)百萬(wàn)的售價(jià)、制備周期、潛在的細(xì)胞因子風(fēng)暴副作用和神經(jīng)毒性等問(wèn)題。而不斷涌現(xiàn)的CAR-NK、通用型細(xì)胞療法、肝細(xì)胞療法等新技術(shù)勢(shì)必為細(xì)胞療法帶來(lái)新一代的解決方案。
（1）CAR-NK具有極大的臨床潛力
近年來(lái)，作為一種獨(dú)特的天然免疫中的抗腫瘤、抗感染效應(yīng)細(xì)胞，NK細(xì)胞作為免疫治療的有力工具進(jìn)入了人們的視線。CAR-NK是通過(guò)基因工程手段修飾使其表達(dá)CAR，將識(shí)別靶細(xì)胞表面抗原的抗體（或受體）與激活NK細(xì)胞所需要的信號(hào)分子鏈接，增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異性殺傷。相較于CAR-T等細(xì)胞療法，CAR-NK具有多重優(yōu)勢(shì)，首先是具有更廣泛的腫瘤殺傷途徑，如執(zhí)行細(xì)胞脫粒、激活凋亡途徑和介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性作用（ADCC）；其次是CAR-NK不分泌IL-1、IL-6等炎癥型細(xì)胞因子，不會(huì)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴效應(yīng)；此外，CAR-NK對(duì)實(shí)體瘤治療具有明顯優(yōu)勢(shì)，目前對(duì)于CAR-NK的研究也主要聚焦在實(shí)體瘤領(lǐng)域。但是目前CAR-NK仍有存活時(shí)間短、殺傷效果不足等多重問(wèn)題，此外CAR-NK領(lǐng)域內(nèi)的臨床試驗(yàn)大多聚集在臨床I/II期，需要更多的臨床療效結(jié)果來(lái)驗(yàn)證CAR-NK的有效性。
（2）多家藥企積極開發(fā)CAR-NK療法
2021年1月28日，Artiva Biotherapeutics宣布與默沙東簽訂全球獨(dú)家合作和許可協(xié)議，利用其現(xiàn)貨型同種異體NK細(xì)胞制造平臺(tái)及專有的CAR-NK技術(shù)，開發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤相關(guān)抗原的新型CAR-NK細(xì)胞療法。根據(jù)協(xié)議條款，合作最初包括兩個(gè)CAR-NK項(xiàng)目，第三個(gè)項(xiàng)目待選。Artiva將獲得前兩個(gè)項(xiàng)目的3000萬(wàn)美元預(yù)付款，如果默沙東行使第三個(gè)項(xiàng)目的選擇權(quán)，Artiva還將獲得1500萬(wàn)美元的額外付款。Artiva也有資格獲得每個(gè)項(xiàng)目高達(dá)6.12億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款。
2021年6月17日，吉利德科學(xué)子公司Kite與Shoreline宣布了一項(xiàng)戰(zhàn)略合作，為一系列血液系統(tǒng)惡性腫瘤開發(fā)新的同種異體候選產(chǎn)品。合作將首先集中在CAR-NK靶點(diǎn)上，根據(jù)協(xié)議條款，Shoreline將獲得預(yù)付款，并有資格獲得總額超過(guò)23億美元的額外付款，以及基于實(shí)現(xiàn)某些開發(fā)和商業(yè)里程碑的特許權(quán)使用費(fèi)。
2021年6月9日，百濟(jì)神州宣布與Shoreline達(dá)成合作協(xié)議，利用Shoreline的iPSC-NK細(xì)胞技術(shù)和百濟(jì)神州針對(duì)不同惡性腫瘤的研究和臨床開發(fā)能力，開發(fā)并商業(yè)化一系列基于NK的細(xì)胞療法。根據(jù)協(xié)議條款，Shoreline將從百濟(jì)神州獲得4500萬(wàn)美元的預(yù)付現(xiàn)金，并有資格根據(jù)某些開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑的成就獲得額外的研發(fā)資金、里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。
2022年1月，Century與百時(shí)美施貴寶（BMS）達(dá)成一項(xiàng)總額超30億美元的研究合作和許可協(xié)議，以聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化iPSC衍生的同種異體細(xì)胞療法，計(jì)劃用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤。
（3）2021年國(guó)內(nèi)CAR-NK領(lǐng)域出現(xiàn)多起融資事件
iPSC研發(fā)加速，臨床應(yīng)用價(jià)值亟待驗(yàn)證
以iPSC為核心的再生醫(yī)學(xué)具有極大的應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展?jié)摿Α?021年，全球范圍內(nèi)對(duì)iPSC研究的關(guān)注加速；iPSC在心臟疾病、神經(jīng)性疾病、眼科疾病、腫瘤領(lǐng)域、代謝疾病等多個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用廣受看好，尤其是工程化iPSC來(lái)源的免疫細(xì)胞療法正在成為腫瘤治療熱潮。使用iPSCs體外進(jìn)行的細(xì)胞療法具有細(xì)胞容易制備、可微創(chuàng)獲取大量細(xì)胞、規(guī)避倫理風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)，目前已經(jīng)有大量探索iPSCs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視黃斑病變、心力衰竭、腫瘤免疫療法（iNK-CAR、iT-CAR等）等方面應(yīng)用前景的研究。
2021年，iPSC領(lǐng)域備受關(guān)注：
1月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理呈諾醫(yī)學(xué)德針對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化型急性缺血性腦卒中的iPSC來(lái)源細(xì)胞藥物產(chǎn)品ALF201，即通過(guò)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）定向誘導(dǎo)分化得到的異體內(nèi)皮祖細(xì)胞（Endothelial Progenitor Cells，EPCs）注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。ALF201是中國(guó)首個(gè)即將進(jìn)入臨床的iPSC技術(shù)衍生的功能細(xì)胞藥物產(chǎn)品。
3月，由中盛溯源牽頭起草的中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)《人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)在京發(fā)布，并于4月9日開始實(shí)施。這是我國(guó)首個(gè)人iPSC的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，為人iPSC的生產(chǎn)和質(zhì)量控制明確了最低要求，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白。
6月，諾和諾德與Heartseed合作授權(quán)開發(fā)關(guān)于心血管疾病的iPSC細(xì)胞療法，最高5.98億美元的付款，包括5500萬(wàn)美元的預(yù)付款和里程碑付款；Shoreline Biosciences和百濟(jì)神州宣布達(dá)成全球獨(dú)家戰(zhàn)略合作，未來(lái)將結(jié)合Shoreline Biosciences的iPSC NK細(xì)胞技術(shù)與百濟(jì)神州的臨床前研發(fā)和臨床開發(fā)能力，開發(fā)并商業(yè)化一系列基于NK細(xì)胞療法的產(chǎn)品組合，用于治療各類惡性腫瘤；吉利德公司與Shoreline Biosciences宣布建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，Shoreline Biosciences將收到一筆預(yù)付款，并將有資格獲得總額超23億美元的開發(fā)、商業(yè)化里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)用。
8月，加科思藥業(yè)與美國(guó)生物科技公司Hebecell達(dá)成戰(zhàn)略合作，加科思將與Hebecell在全球共同開發(fā)新一代iPSC-NK細(xì)胞療法。Hebecell建立了一個(gè)高效、穩(wěn)定、可再生的3D-iPSC生產(chǎn)平臺(tái)，支持大規(guī)模生產(chǎn)用于腫瘤及其他療法的iPSC-NK細(xì)胞。
11月，F(xiàn)ate在ASH上公布了FT516和FT596產(chǎn)品的臨床I期數(shù)據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證了管線的安全性、有效性，并且初步展示了FT516和FT596療效的持久性。
12月，艾爾普再生醫(yī)學(xué)自主研發(fā)的人iPSC來(lái)源心肌細(xì)胞注射液（受理號(hào)：CXSL2101489）獲得藥品審評(píng)中心的受理。
目前在全球范圍內(nèi)，iPSC領(lǐng)域尚無(wú)細(xì)胞療法上市，均處于臨床階段或臨床前發(fā)現(xiàn)階段，未來(lái)還有巨大的發(fā)展空間。尤其是iPSC分化細(xì)胞在神經(jīng)疾病、眼科疾病、心臟疾病進(jìn)行細(xì)胞替代治療的實(shí)際臨床效果其實(shí)尚未得到完全驗(yàn)證，預(yù)期iPSC可能會(huì)在腫瘤細(xì)胞治療領(lǐng)域有較快的進(jìn)展和突破，隨之而來(lái)對(duì)于iPSC在其他疾病領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值也會(huì)逐步得到驗(yàn)證。而iPSC領(lǐng)域在國(guó)內(nèi)正處于起步階段，未來(lái)預(yù)計(jì)iPSC和腫瘤細(xì)胞治療領(lǐng)域會(huì)受到持續(xù)關(guān)注。
通用細(xì)胞療法
傳統(tǒng)細(xì)胞療法產(chǎn)品需要面臨價(jià)格昂貴、制備周期長(zhǎng)等多重挑戰(zhàn)，使用通用或同種異體供體“現(xiàn)貨型”CAR-T細(xì)胞，允許通過(guò)一次制造運(yùn)行來(lái)治療多個(gè)患者，細(xì)胞來(lái)源于供體或iPSC，可以有效地降低成本。此外，使用通用型細(xì)胞療法產(chǎn)品可以達(dá)到立即輸注，患者不需要等待白細(xì)胞分離、CAR表達(dá)、QC/QA等流程，大幅度減少患者等待時(shí)間。
近年來(lái)，基因編輯技術(shù)的快速發(fā)展使得對(duì)細(xì)胞進(jìn)行各種遺傳修飾成為可能，也為新一代細(xì)胞療法的研究開發(fā)提供了有利工具。例如常見(jiàn)的通過(guò)基因編輯技術(shù)（CRISPR/Cas9、TALEN、ZNF等）敲除異體來(lái)源CAR-T細(xì)胞上的TCR與HLA I以解決潛在的GVHD和HVGR問(wèn)題。
2021年12月29日，北恒生物自主研發(fā)的CTA101 UCAR-T（通用型CAR-T）細(xì)胞注射液產(chǎn)品新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲受理，該產(chǎn)品是藥審中心受理的首項(xiàng)“現(xiàn)貨型”異體來(lái)源的CAR-T產(chǎn)品，具有重要意義。CTA101細(xì)胞注射液是北恒生物自主研發(fā)的國(guó)內(nèi)首個(gè)基于CRISPR基因編輯技術(shù)的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，是國(guó)內(nèi)第一個(gè) UCAR-T創(chuàng)新藥，屬治療用生物制品1類新藥，主要針對(duì)CD19和/或CD22陽(yáng)性成人復(fù)發(fā)/難治急性淋巴白血病。
UCAR-T細(xì)胞應(yīng)用于細(xì)胞治療還存在許多亟待解決的問(wèn)題，這些問(wèn)題主要來(lái)自基因編輯技術(shù)及CAR-T技術(shù)兩方面。其中基因編輯技術(shù)本身的安全性問(wèn)題是限制其用于臨床治療的最重要原因，需要在未來(lái)的研究中，不斷提高基因編輯技術(shù)的精確度，降低其脫靶效應(yīng)。未來(lái)?yè)碛泻诵幕蚓庉嫾夹g(shù)的企業(yè)可以更好地開發(fā)通用型細(xì)胞療法。
四、2022年投資熱點(diǎn)預(yù)測(cè)
1. 雙抗時(shí)代已來(lái)，2022可能是國(guó)內(nèi)雙抗元年
2009年全球首款雙抗藥物Removab獲批上市，歷經(jīng)十余年發(fā)展，放眼全球至今僅有5款藥物上市，充分證明了研發(fā)門檻之高。鑒于雙抗技術(shù)的不斷進(jìn)步，2021年雙抗藥物似乎迎來(lái)久違的春天，成為了又一大熱門風(fēng)口。
2021年至今迎來(lái)了第四款藥物——強(qiáng)生的EGFR/C-MET雙抗Rybrevant和第五款藥物——基因泰克德的VEGF/Ang2雙抗Faricimab。Rybrevant是一種全人EGFR-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（MET）雙特異性抗體，5月被FDA批準(zhǔn)用于治療在接受含鉑化療失敗后病情進(jìn)展、EGFR基因外顯子20插入突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。Faricimab為VEGF/Ang2雙抗，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME），也是羅氏上市的第二款雙抗藥物。此外，今年還有多款雙抗提交上市申請(qǐng)，也有多款藥物取得積極的臨床結(jié)果，充分證明了雙抗藥物的臨床優(yōu)勢(shì)。
國(guó)內(nèi)信達(dá)生物、榮昌生物等多家藥企也加入了雙抗領(lǐng)域的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)大軍，逐漸加深其雙抗管線的布局，國(guó)內(nèi)也有多款雙抗藥物值得關(guān)注。
康寧杰瑞的KN046
KN046是一款PD-L1/CTLA-4靶向雙特異性抗體，其創(chuàng)新設(shè)計(jì)包括：采用機(jī)制不同的CTLA-4與PD-L1單域抗體融合組成；可靶向富集于PD-L1高表達(dá)的腫瘤微環(huán)境及清除抑制腫瘤免疫的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。
已公布的KN046聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者的1b/2期期臨床研究結(jié)果顯示：KN046與白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合用藥具有良好的耐受性和療效，尤其是在PD-L1陽(yáng)性mTNBC患者中，在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）方面顯示出潛在的具有臨床意義的獲益。
百濟(jì)神州的HER2雙抗
百濟(jì)神州引進(jìn)的HER2雙特異性抗體注射用ZW25擬納入突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為：?jiǎn)嗡幹委熂韧邮芟到y(tǒng)化療失敗的HER2陽(yáng)性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性膽道癌（BTC）。公開資料顯示，ZW25是百濟(jì)神州以超4億美元從Zymeworks引進(jìn)的兩款HER2靶向療法之一，目前已在中國(guó)進(jìn)入3期臨床研究階段。
在雙抗接連取得研發(fā)突破，且形成了全球超550個(gè)項(xiàng)目同步在研的競(jìng)爭(zhēng)浪潮的同時(shí)，三抗、多抗的研發(fā)序幕也已拉開。據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前全球有近50款三抗及多抗候選分子在研，其中三成以上的項(xiàng)目已處于臨床開發(fā)階段。
2021國(guó)內(nèi)外藥企深入布局雙抗行業(yè)
1月，禮來(lái)旗下Loxo Oncology與Merus N.V.簽署一項(xiàng)研究合作和獨(dú)家許可協(xié)議，將利用Merus專有的Biclonics®平臺(tái)以及Loxo Oncology科學(xué)合理藥物設(shè)計(jì)專業(yè)知識(shí)，研究和開發(fā)多達(dá)3種CD3結(jié)合T細(xì)胞重定向雙特異性抗體療法。
2月，華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東制藥有限公司與Provention Bio簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，引進(jìn)雙特異性抗體PRV-3279用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及預(yù)防或降低基因治療的免疫原性這兩項(xiàng)適應(yīng)癥在大中華區(qū)的獨(dú)家臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。PRV-3279是一種針對(duì)B細(xì)胞表面蛋白CD32B和CD79B的人源化雙抗。
4月，吉?jiǎng)P基因與天境生物達(dá)成全球合作，基于吉?jiǎng)P基因開發(fā)的單克隆抗體和天境生物選擇的抗體，開發(fā)多種雙特異性抗體(BsAb)并進(jìn)行商業(yè)化推廣。
5月，BMS和Agenus簽署15.6億美元的許可協(xié)議，引入后者雙特異性抗體項(xiàng)目AGEN1777。AGEN1777靶向TIGIT以及另一個(gè)未公開的靶點(diǎn)。
6月，MacroGenics與再鼎醫(yī)藥達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家合作和許可協(xié)議，再鼎醫(yī)藥將預(yù)付5500萬(wàn)美元（2500萬(wàn)美元現(xiàn)金和3000萬(wàn)美元股本）獲得MacroGenics四種雙特異性抗體的亞洲和全球權(quán)益。
8月，康寧杰瑞與石藥集團(tuán)全資附屬公司津曼特生物就康寧杰瑞自主研發(fā)的抗HER2雙特異性抗體KN026簽訂了在中國(guó)內(nèi)地的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)協(xié)議，總交易金額為人民幣10億元，以及兩位數(shù)的分層銷售提成。
10月，強(qiáng)生旗下的楊森制藥與F-star Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)許可和合作協(xié)議。F-star授予楊森一項(xiàng)全球范圍內(nèi)的獨(dú)家許可，利用F-star專有的天然抗體Fc區(qū)替換（Fcab）和四價(jià)雙特異性抗體（mAb2）平臺(tái)，研究、開發(fā)和商業(yè)化多達(dá)5種針對(duì)楊森選定治療靶點(diǎn)的新型雙特異性抗體。
10月，Xencor與強(qiáng)生旗下的楊森制藥達(dá)成一項(xiàng)全球獨(dú)家合作和許可協(xié)議，以開發(fā)和商業(yè)化CD20 X CD3雙特異性抗體plamotamab，和一款通過(guò)與CD28共刺激受體結(jié)合，有條件激活T細(xì)胞的新型雙特異性抗體。
未來(lái)雙抗藥物很有希望引領(lǐng)癌癥治療的突破，雙抗藥物的暴露時(shí)間在體內(nèi)大大延長(zhǎng)，使免疫細(xì)胞和靶細(xì)胞之間持久相互作用，也能有效地對(duì)這兩個(gè)重要信號(hào)進(jìn)行雙重調(diào)節(jié)。此外，雙抗在新冠領(lǐng)域的應(yīng)用也非常值得期待。2021年9月發(fā)表于Nature的研究結(jié)果顯示針對(duì)SARS-CoV-2的人類多克隆抗體可以對(duì)不同SARS-CoV-2變種持續(xù)有效，因此新冠多抗藥物有潛力對(duì)未來(lái)的新冠病毒大流行起到保護(hù)作用。
2. 上下游原料
生物醫(yī)藥領(lǐng)域的工業(yè)化生產(chǎn)階段分為上游生產(chǎn)階段和下游生產(chǎn)階段。上游生產(chǎn)階段主要是指細(xì)胞培養(yǎng)，下游生產(chǎn)階段主要是純化、灌裝。涉及試劑原料、耗材（細(xì)胞培養(yǎng)基、色譜填料/層析介質(zhì)、過(guò)濾產(chǎn)品），生產(chǎn)儀器設(shè)備（生物反應(yīng)器、后包裝設(shè)備）等。
目前細(xì)胞培養(yǎng)基是生物藥生產(chǎn)的最關(guān)鍵原材料之一，培養(yǎng)基屬于相對(duì)比較核心的技術(shù)，并且成本相對(duì)較高，基于國(guó)產(chǎn)培養(yǎng)基的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，未來(lái)國(guó)內(nèi)的培養(yǎng)基應(yīng)該可以實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化。色譜填料/層析介質(zhì)/層析柱等藥物分離純化過(guò)程直接關(guān)系到藥品質(zhì)量，技術(shù)難度較大，往往是生產(chǎn)環(huán)節(jié)的主要瓶頸和成本所在。在單克隆抗體生產(chǎn)中，下游分離純化環(huán)節(jié)成本即占據(jù)整個(gè)生產(chǎn)成本的65%以上，過(guò)濾產(chǎn)品（濾膜/濾芯/膜包）是常見(jiàn)的分離純化方法，試劑原料包括抗原、抗體、酶等，尤其在酶細(xì)胞裂解、去除雜質(zhì)等工藝上發(fā)揮重要作用，包括mRNA加帽和線性化的技術(shù)都是由酶來(lái)完成的。生物反應(yīng)器分為不銹鋼和一次性兩種，2021年國(guó)內(nèi)一次性生物反應(yīng)器總計(jì)有人民幣40億元，基本上每年增速在20%~30%。
2021年6月23日，國(guó)內(nèi)純化填料的龍頭企業(yè)納微科技在科創(chuàng)板上市，目前市值超人民幣300億元。
隨著我國(guó)生物醫(yī)藥市場(chǎng)的迅速發(fā)展，CDMO加快關(guān)鍵設(shè)備和耗材的國(guó)產(chǎn)化是必然趨勢(shì)，未來(lái)生物醫(yī)藥的上下游原料領(lǐng)域勢(shì)必會(huì)繼續(xù)增長(zhǎng)。
3. 抗體偶聯(lián)藥物進(jìn)入了黃金時(shí)代
ADC由抗體、Linker和細(xì)胞毒性分子三者組成，兼具特異性抗體的靶向能力、高選擇性、穩(wěn)定性與負(fù)載藥物的高效抗癌潛力，具有極高的殺傷能力。2009年Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)ADC藥物。經(jīng)過(guò)十余年發(fā)展，目前全球范圍內(nèi)共有14款A(yù)DC藥物上市，而國(guó)內(nèi)共有4款藥物上市。
目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)4款A(yù)DCs，其中1款國(guó)產(chǎn)，3款進(jìn)口。輝瑞的“注射用伊珠單抗奧唑米星”由CD22靶向單抗inotuzumab與細(xì)胞毒制劑卡奇霉素偶聯(lián)而成，適應(yīng)癥為成人復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血?。涣_氏的恩美曲妥珠單抗（ado-trastuzumab emtansine，Kadcyla）是由抗 HER2 靶向藥物曲妥珠單抗與抑制微管聚集的化療藥物美坦新（DM1）通過(guò)硫醚連接子連接而成的ADC；武田的維布妥昔單抗（Brentuximab vedotin，Adcetris）是由CD30靶向的單克隆抗體Brentuximab、微管破壞劑MMAE和一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑組成，主要適應(yīng)癥為霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤、系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤等；緯迪西妥單抗是榮昌生物自主研發(fā)的一款A(yù)DC，由人源化HER2抗體和毒素載荷一甲基澳瑞他汀E(MMAE)通過(guò)可被組織蛋白酶剪切的連接子彼此偶連而成的，2021年6月在國(guó)內(nèi)被NMPA批準(zhǔn)用于治療至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者。
在國(guó)內(nèi)，ADC藥物市場(chǎng)還有較大發(fā)展空間。以榮昌生物為例，根據(jù)榮昌生物2022年2月18日在上交所提交的招股書披露，預(yù)計(jì)2022年維迪西妥單抗的銷量可以達(dá)到4億元。自維迪西妥單抗上市以來(lái)，國(guó)內(nèi)ADC藥物逐漸進(jìn)入到了收獲期，在ADC領(lǐng)域內(nèi)也持續(xù)誕生了多起投融資事件。
在國(guó)內(nèi)鼓勵(lì)藥企自主創(chuàng)新和加快引進(jìn)符合臨床未滿足需求藥品的政策環(huán)境下，未來(lái)ADC藥物會(huì)更多地占據(jù)中國(guó)市場(chǎng)，ADC領(lǐng)域的優(yōu)質(zhì)標(biāo)的也會(huì)持續(xù)受到資本市場(chǎng)關(guān)注。
4. 合成生物學(xué)迎來(lái)高光時(shí)刻，應(yīng)用落地且備受市場(chǎng)認(rèn)可
根據(jù)美國(guó)合成生物學(xué)媒體SynBioBeta發(fā)布的2021年合成生物學(xué)投融資報(bào)告披露，2021年是有史以來(lái)合成生物學(xué)融資規(guī)模最大的一年，放眼全球的合成生物學(xué)公司，總共籌集了將近180億美元。
（1）2021年，多家合成生物學(xué)頭部公司在美國(guó)上市
美國(guó)合成生物學(xué)公司AbSci（NASDAQ:ABSI）在納斯達(dá)克上市，發(fā)行價(jià)為每股16美元，發(fā)行1250萬(wàn)股，募資總額為2億美元。AbSci創(chuàng)立于2011年，總部位于美國(guó)華盛頓州Vancouver，為蛋白質(zhì)和生物制劑的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)提供了平臺(tái)。
合成生物獨(dú)角獸公司Zymergen登陸納斯達(dá)克，該公司在首次公開募股（IPO）中以每股31美元的價(jià)格出售了 1613 萬(wàn)股，籌集了超過(guò)5億美元的資金，目前，Zymergen的市值約為37億美元。
合成生物學(xué)平臺(tái)型公司Ginkgo Bioworks于2021年9月登陸紐交所。根據(jù)上市協(xié)議，Ginkgo Bioworks估值為150億美元，SPAC上市后新公司的估值達(dá)到175億美元。上市后，Ginkgo的市值曾一度飆升至292億美元。
PHA制造商DaniMer Scientific在NASDAQ上市，其成立于2004年，致力于通過(guò)使用生物聚合物材料，為全球?qū)鹘y(tǒng)塑料的依賴性提供可生物降解且可持續(xù)的解決方案。Danimer的標(biāo)志性聚合物Nodax PHA(聚羥基烷酸酯)是一種100%可生物降解、可再生和可持續(xù)的塑料，使用菜籽油作為主要原料生產(chǎn)。
（2） 放眼國(guó)內(nèi)，合成生物學(xué)在2021年也是各大投資機(jī)構(gòu)的主要投資主題之一
合成生物學(xué)公司藍(lán)晶微生物（Bluepha）宣布完成B3輪融資：2021年，合成生物學(xué)公司藍(lán)晶微生物（Bluepha）短短一年間完成總額達(dá)人民幣15億元的B系列融資，資金將會(huì)用于生物可降解材料PHA規(guī)?；a(chǎn)設(shè)施的建設(shè)運(yùn)營(yíng)、工業(yè)4.0×合成生物學(xué)研發(fā)平臺(tái)Synbio OS的開發(fā)部署，以及再生醫(yī)學(xué)材料與工程益生菌等新產(chǎn)品管線的研發(fā)落地。
合成生物學(xué)新銳恩和生物（Bota Bio）完成超過(guò)1億美元的B輪融資：Bota Bio成立于2019年，核心技術(shù)團(tuán)隊(duì)均擁有工業(yè)生物技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，完整覆蓋生物計(jì)算、菌株工程和生產(chǎn)工藝等各個(gè)技術(shù)模塊。借助本輪融資，Bota Bio將繼續(xù)拓展全球業(yè)務(wù)，進(jìn)一步完善Bota Freeway和高精度發(fā)酵平臺(tái)以及中試工廠的搭建，擴(kuò)大消費(fèi)品、食品、營(yíng)養(yǎng)品和醫(yī)藥等產(chǎn)品管線的開發(fā)。
弈柯萊生物完成近人民幣3億元C輪融資并進(jìn)入科創(chuàng)板上市輔導(dǎo)期：弈柯萊生物成立于2015年4月，一家擁有先進(jìn)的酶工程技術(shù)和基因工程技術(shù)的高科技企業(yè)，主要從事生物催化和合成生物學(xué)方法的研究和開發(fā)。本輪融資將主要用于公司在合成生物學(xué)產(chǎn)品上的研發(fā)以及推進(jìn)在重慶新生產(chǎn)基地的建設(shè)，新一輪融資的注入將進(jìn)一步加強(qiáng)弈柯萊生物在生物智造領(lǐng)域的領(lǐng)先實(shí)力。
2021年以來(lái)，合成生物學(xué)開始進(jìn)入快速增長(zhǎng)階段，而我們也逐漸看到了合成生物學(xué)應(yīng)用的真正落地，比如Ginkgo的平臺(tái)技術(shù)得到了廣泛應(yīng)用、Impossible Foods的人造肉產(chǎn)品在美國(guó)市場(chǎng)上廣泛銷售、Danimer的產(chǎn)能達(dá)到3萬(wàn)噸等，這些產(chǎn)品都已經(jīng)充分得到了國(guó)際市場(chǎng)認(rèn)可。未來(lái)隨著我國(guó)合成生物學(xué)技術(shù)迭代和合成生物學(xué)產(chǎn)品的落地，相信2022年合成生物學(xué)依然是市場(chǎng)中最重要的“吸睛點(diǎn)”之一。
5. RNA編輯初露鋒芒
RNA編輯是指在mRNA水平上改變遺傳信息的過(guò)程。具體說(shuō)來(lái)，指基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的mRNA分子中，由于核苷酸的缺失、插入或置換，基因轉(zhuǎn)錄物的序列不與基因模板序列互補(bǔ)，使翻譯生成的蛋白質(zhì)的氨基酸組成不同于基因序列中的編碼信息現(xiàn)象。與基因編輯相比，基因編輯可能更適用于體外研究，但目前仍然并不適用于患者機(jī)體。相反，RNA編輯所產(chǎn)生的改變并不是永久性的，因?yàn)槠洳粫?huì)影響機(jī)體的基因組序列，而且能夠按照序列特異性的方式來(lái)完成。因此，從治療的目的來(lái)看，RNA的編輯比基因組編輯更加可取。
RNA編輯還屬于較為新興的研究領(lǐng)域，還沒(méi)有真正進(jìn)入臨床。但是在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，許多新的RNA編輯工具已經(jīng)開始著眼于尋找疾病治療的應(yīng)用，如單堿基遺傳疾病及癌癥等。目前，大多數(shù)人工設(shè)計(jì)的RNA編輯系統(tǒng)都是利用ADAR（作用于RNA的腺苷脫氨酶）的活性位點(diǎn)和向?qū)NA（gRNA）靶向編輯目標(biāo)RNA。目前進(jìn)展較快的RNA編輯系統(tǒng)主要包括 MIT 張鋒開發(fā)的REPAIR/RESCUE系統(tǒng)、北大魏文勝教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的LEAPER、Shape Therapeutics的平臺(tái)技術(shù)RNAfiTM等。
有趣的是，2022年2月10日，北京大學(xué)魏文勝課題組在Nature Biotechnology期刊發(fā)表了題為：Engineered circular ADAR-recruiting RNAs increase the efficiency and fidelity of RNA editing in vitro and in vivo 的研究論文，通過(guò)設(shè)計(jì)并運(yùn)用可招募ADAR的環(huán)形RNA（circular ARAR-recruiting RNA， circ-arRNA），實(shí)現(xiàn)了RNA編輯效率大幅提升，并顯著降低了脫靶效應(yīng)，提高了編輯精準(zhǔn)度。
與基因組編輯相比，RNA編輯所產(chǎn)生的改變并不是永久性的，因?yàn)槠洳粫?huì)影響機(jī)體的基因組序列，而且能夠按照序列特異性的方式來(lái)完成。因此，從治療的目的來(lái)看，RNA的編輯比基因組編輯更加可取，如今大量研究正在試圖通過(guò)人工RNA編輯來(lái)修飾轉(zhuǎn)錄物的遺傳密碼，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)遺傳性疾病的治療。