控糖不必太極端！醫(yī)學(xué)研究：血糖達這個標準，適當(dāng)甜食無大礙
關(guān)鍵詞：血糖
癌癥是最受關(guān)注的疾病領(lǐng)域之一。從疾病負擔(dān)角度看，癌癥每年造成近1000萬例死亡，占全球死亡總數(shù)的近六分之一，有著巨大的未竟醫(yī)療需求。而從每年的新藥獲批角度看，在過去五年里，F(xiàn)DA批準的創(chuàng)新療法中，數(shù)量最多的也是治療癌癥的藥物，占每年獲批新藥的近三成。在今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團隊將結(jié)合今年1-4月的新藥獲批、監(jiān)管更新、以及臨床進展，為各位讀者送上最新的抗癌藥物研發(fā)動態(tài)。
獲批新藥
今年一到四月間，美國FDA一共批準了十二款新藥，其中四款用于癌癥治療，占比三分之一，與歷史數(shù)據(jù)接近。這四款新藥中不乏亮點，包含了首款獲批的TCR療法和首款獲批的LAG-3抗體。同期，中國NMPA也批準了多款創(chuàng)新抗癌療法，其中來自復(fù)宏漢霖的抗PD-1單抗尚未在全球其它國家和地區(qū)獲批。
Kimmtrak（tebentafusp-tebn）
Immunocore
Kimmtrak在今年一月獲批，治療特定的葡萄膜黑色素瘤。作為一款創(chuàng)新的雙特異性蛋白，Kimmtrak由兩部分融合而成：一端是具有高親和力的可溶性T細胞受體，另一端是抗CD3的免疫效應(yīng)結(jié)構(gòu)域。這款療法能特異性地靶向gp100，一種在黑色素細胞和黑色素瘤中表達的抗原。這項批準創(chuàng)下了多個第一：它是FDA批準的首款治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的療法。它同樣是首款獲得監(jiān)管批準的T細胞受體（TCR）療法，以及首款獲FDA批準的治療實體腫瘤的雙特異性T細胞接頭。
Vonjo（pacritinib）
CTI BioPharma
Vonjo在今年二月獲批，治療伴有嚴重血小板減少癥的骨髓纖維化（myelofibrosis）患者，這是骨髓癌的一種類型。Pacritinib是一款新型的口服激酶抑制劑，能特異性抑制JAK2、IRAK1和CSF1R。因為它不針對JAK1，因此可以避免抑制JAK1帶來的潛在副作用。
Opdualag （nivolumab 與 relatlimab）
百時美施貴寶
今年三月獲批的 “first-in-class”療法Opdualag由固定劑量的抗LAG-3抗體藥物relatlimab與抗PD-1抗體Opdivo（nivolumab）聯(lián)合組成，治療罹患不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成人和兒童（12歲及以上）患者。值得一提的是，relatlimab是美國FDA批準的首款LAG-3抗體，也是近十年來針對全新免疫檢查點獲批的首款創(chuàng)新癌癥免疫療法。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受nivolumab單藥治療的初治轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤患者，其中位無進展生存期為4.6個月（95% CI: 3.4-5.6）。而接受組合療法的患者中位PFS顯著延長，為10.1個月（95% CI: 6.4-15.7）。這是在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，首個相對于抗PD-1抗體單藥治療還能具有統(tǒng)計學(xué)獲益的治療方案。
Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）
諾華
同樣是在今年三月，諾華的靶向放射性配體療法Pluvicto獲批，治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者。近年來，放射性藥物成為腫瘤精準治療領(lǐng)域的一個重要方向。諾華的Pluvicto將結(jié)合PSMA的小分子化合物與放射性同位素連接在一起。它可與表達PSMA的前列腺癌細胞結(jié)合，并通過放射性同位素釋放的輻射能量殺傷腫瘤細胞，引發(fā)細胞死亡。這也是FDA批準治療這類患者的首款靶向放射配體療法。
漢斯?fàn)?（斯魯利單抗，serplulimab）
復(fù)宏漢霖
漢斯?fàn)钍菑?fù)宏漢霖旗下首款自主研發(fā)的創(chuàng)新生物藥，于三月獲得NMPA批準，用于經(jīng)既往標準治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的成人晚期實體瘤適應(yīng)癥。泛癌種的適應(yīng)癥，也有望為更多患者帶來全新的治療選擇。該療法聯(lián)合化療治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌的上市申請也已獲受理，有望在今年獲批。
突破性療法與優(yōu)先審評
今年一到四月，有四款抗癌療法獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。從所治療的疾病上看，有三款針對的是非小細胞肺癌，體現(xiàn)了這一領(lǐng)域的研發(fā)依舊火熱。而從療法類型上看，傳統(tǒng)的小分子藥物與新型的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）各占一半。值得一提的是，這四款獲得突破性療法認定的創(chuàng)新療法中，有三款尚未獲批上市。它們有望在未來給全球病患帶來全新的治療選擇。
Telisotuzumab vedotin
艾伯維
Telisotuzumab vedotin是艾伯維管線中研發(fā)進展最快的ADC項目，該藥物靶向c-Met，以微管蛋白抑制劑MMAE作為毒性有效載荷，用于治療在鉑類藥物治療期間或治療后發(fā)生疾病進展、c-Met過表達的晚期/轉(zhuǎn)移性EGFR野生型非鱗狀非小細胞肺癌患者。針對這一特定患者群體，目前尚無獲批的有效抗癌療法。一項2期臨床試驗的中期分析結(jié)果表明，在符合條件的受試者中，c-Met高表達組的總緩解率（ORR）為53.8%，c-Met表達水平中等組的ORR為25.0%。
CLN-081
Cullinan Oncology
CLN-081是一款不可逆的口服下一代小分子EGFR抑制劑，可選擇性靶向攻擊攜帶EGFR外顯子20插入突變的細胞，同時不影響表達野生型EGFR的細胞。這款療法有望治療攜帶EGFR外顯子20突變的經(jīng)治非小細胞肺癌患者。在一項1/2a期臨床試驗中，研發(fā)人員們正在評估CLN-081在不同劑量下的療效和安全性。
DZD9008
迪哲醫(yī)藥
DZD9008是一款針對EGFR/HER2外顯子20插入突變設(shè)計的創(chuàng)新小分子化合物，首選適應(yīng)癥為治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌。截至2021年7月30日，全球臨床試驗結(jié)果顯示，DZD9008在200 mg/日和300 mg/日劑量下，確認的最佳客觀緩解率（ORR）分別達到45.5%和41.9%，并在腦轉(zhuǎn)移患者及獲批療法療效不佳或治療后進展的患者中均顯示療效。
在一月到四月間，共有七款抗癌療法獲得了美國FDA授予的優(yōu)先審評資格，其中大多為原先已批準的療法進一步擴大適應(yīng)癥。由阿斯利康/第一三共帶來的重磅抗體偶聯(lián)藥物Enhertu也再次成為關(guān)注焦點，共斬獲兩項優(yōu)先審評資格。而在尚未獲批的療法中，一款靶向FGFR1-4，另一款則靶向CTLA-4。
Futibatinib
Taiho Oncology
日本大鵬藥品（Taiho Pharmaceutical）和旗下Taiho Oncology在三月宣布，美國FDA已經(jīng)接受futibatinib的新藥申請（NDA），用于治療攜帶FGFR2基因重排（包括基因融合）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌經(jīng)治患者。Futibatinib是一款強力選擇性不可逆FGFR1、2、3、4口服小分子抑制劑。FDA同時授予這一申請優(yōu)先審評資格，預(yù)計在今年9月30日之前做出回復(fù)。這一申請是基于關(guān)鍵性2b期臨床試驗的數(shù)據(jù)，103名患者接受了futibatinib的治療。臨床試驗的主要終點為客觀緩解率（ORR），futibatinib的ORR為41.7%，關(guān)鍵性次要終點為緩解持續(xù)時間（DOR），futibatinib的中位DOR為9.7個月，72%獲得緩解的患者DOR超過6個月。
Tremelimumab / Imfinzi
阿斯利康
今年四月，阿斯利康在研CTLA-4抗體tremelimumab遞交的生物制品許可申請被美國FDA接受，并將通過優(yōu)先審評渠道接受審評，預(yù)計在今年第四季度獲得回復(fù)。該療法將與抗PD-L1抗體Imfinzi（durvalumab）聯(lián)用，治療不可切除的肝細胞癌患者。一項3期臨床試驗中，接受該方案治療的患者的死亡風(fēng)險與活性對照組相比降低22%（HR=0.78，96.02% CI，0.65-0.93，p=0.0035）。接近三分之一（31%）的患者生存期超過3年，活性對照組這一數(shù)值為20%。
預(yù)期未來上市
除了上述提到的數(shù)款療法之外，還有多款抗癌藥物也在今年一月到四月間有著積極進展——它們抑或提交了新藥上市申請，或者取得了積極的3期臨床結(jié)果。展望未來，這些創(chuàng)新療法同樣可能順利問世，造福更多病患。
Momelotinib
Sierra Oncology
今年一月，Sierra Oncology公司宣布其強效的在研選擇性口服JAK1、JAK2和ACVR1抑制劑momelotinib，在治療骨髓纖維化患者的一項關(guān)鍵性3期臨床試驗中達到所有主要和關(guān)鍵次要終點：相比安慰劑組，momelotinib組更多患者達到總體癥狀評分（TSS）比基線降低50%以上的標準?；谶@些積極結(jié)果，該公司計劃在今年第二季度向美國FDA遞交新藥申請（NDA）。
Mirvetuximab soravtansine
ImmunoGen
ImmunoGen在今年三月公布了靶向葉酸受體α（FRα）的抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）mirvetuximab soravtansine的關(guān)鍵性3期臨床試驗結(jié)果。試驗結(jié)果顯示在對含鉑療法耐藥的經(jīng)治晚期卵巢癌患者中，mirvetuximab單藥治療顯示出有臨床意義的抗腫瘤活性、一致的安全性和良好的耐受性。根據(jù)目前獲得的結(jié)果，該公司已在當(dāng)月向美國FDA遞交了該藥的生物制品許可申請（BLA）。
I131-omburtamab
Y-mAbs Therapeutics
Y-mAbs Therapeutics在四月向美國FDA提交了放射性免疫療法I131-omburtamab的生物制品許可申請（BLA），治療兒童神經(jīng)母細胞瘤。Omburtamab是一種在研單克隆抗體，靶向廣泛表達于幾種癌細胞中的免疫檢查點分子B7-H3。通過將放射性碘（I131）與靶向B7-H3的抗體結(jié)合，可以在殺死癌細胞的同時，降低對健康細胞的毒性。在關(guān)鍵性2期臨床試驗中， 10名患兒在接受治療26周后，疾病控制率達到90%，其中包括兩名部分緩解和兩名完全緩解患者。
I/ONTAK
Citius Pharmaceuticals
Citius Pharmaceuticals在今年四月宣布，其在研療法I/ONTAK在治療持續(xù)或復(fù)發(fā)皮膚T細胞淋巴瘤患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗中獲得積極頂線結(jié)果。I/ONTAK是一種重組融合蛋白，將IL-2受體結(jié)合域與白喉毒素片段結(jié)合在一起。它可以特異性與細胞表面的IL-2受體結(jié)合，導(dǎo)致白喉毒素進入細胞，抑制蛋白合成。這款療法可以殺死癌變T細胞，并且暫時清除調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），從而增強抗癌免疫反應(yīng)。在一項研究中，獨立審查委員會評估認為該療法達到36.2%的客觀緩解率（95% CI，25.0%，48.7%）?；谶@一結(jié)果，該公司預(yù)計在今年下半年向美國FDA遞交生物制品許可申請。
KN046
康寧杰瑞
康寧杰瑞于今年三月宣布其自主研發(fā)的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046首個3期臨床研究完成首次中期分析，達到預(yù)設(shè)終點。由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會進行的第一次期中分析，在意向性治療（ITT）人群中，基于盲態(tài)獨立影像評審委員會的評估，KN046聯(lián)合含鉑化療，對比安慰劑聯(lián)合含鉑化療在晚期鱗狀非小細胞肺癌患者中，獲得了顯著且具有臨床意義的無進展生存期（PFS）延長?？祵幗苋饘⒒谶@個結(jié)果按計劃遞交KN046針對該適應(yīng)癥的新藥上市申請，聯(lián)合化療一線治療鱗狀非小細胞肺癌。
早期投融資進展
如果我們將目光放到更長遠的未來，又有哪些突破性的創(chuàng)新正在萌芽，有望在未來長成參天大樹？讓我們不妨看向今年獲得大額早期融資的新銳公司。屬于未來的癌癥突破，可能就來自它們之中。
TRIANA Biomedicines
A輪1.1億美元
TRIANA Biomedicines總部位于美國馬薩諸塞州，是一家分子膠研發(fā)公司，其研發(fā)策略旨在以靶標為中心，利用人工智能（AI）技術(shù)針對每個靶點選擇連接酶，理性設(shè)計和發(fā)現(xiàn)分子膠。
Ambagon Therapeutics
A輪8500萬美元
Ambagon Therapeutics總部位于美國加利福尼亞州，旨在通過開發(fā)分子膠，穩(wěn)定內(nèi)在無序蛋白（intrinsically disordered proteins）的結(jié)構(gòu)，靶向傳統(tǒng)認為“不可成藥”的蛋白靶標。許多疾病相關(guān)蛋白攜帶常規(guī)小分子藥物無法靶向的內(nèi)在無序區(qū)域，然而驅(qū)動癌癥的Raf蛋白激酶，F(xiàn)OXO轉(zhuǎn)錄蛋白，p53抑癌蛋白等具有這類內(nèi)在無序區(qū)域的蛋白質(zhì)能夠與稱為14-3-3的銜接蛋白（adaptor protein）產(chǎn)生相互作用。在與無序蛋白區(qū)域結(jié)合時，14-3-3蛋白可以誘導(dǎo)與它結(jié)合的無序蛋白形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，賦予它們成藥性。
CDR-Life
A輪7600萬美元
CDR-Life成立于2017年，總部位于瑞士，是一家癌癥免疫療法研發(fā)公司，致力于利用抗體技術(shù)開發(fā)靶向主要組織相容性復(fù)合物（MHC）的癌癥免疫療法。CDR-Life的主要候選藥物CDR404是一款基于抗體片段、靶向MAGE-A4的雙特異性T細胞接合器（T cell engager）。CDR-Life的另一款候選藥物CDR101是一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的三特異性抗體，正在開發(fā)用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）。
Pheast Therapeutics
A輪7600萬美元
Pheast Therapeutics公司的技術(shù)源于斯坦福大學(xué)著名學(xué)者Irv Weissman教授的實驗室。該公司致力于開發(fā)靶向調(diào)節(jié)巨噬細胞功能的先天免疫檢查點蛋白的創(chuàng)新抗癌療法。目前的免疫療法大多通過靶向T細胞來增強抗癌的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。Pheast Therapeutics的獨特策略聚焦于通過靶向巨噬細胞免疫檢查點蛋白來增強先天免疫反應(yīng)，這些檢查點蛋白起到防止巨噬細胞吞噬腫瘤細胞的作用，就是我們俗稱的“別吃我”信號。該公司發(fā)現(xiàn)CD24是一種新的“別吃我”信號。CD24在多種腫瘤中高度表達，特別是卵巢癌和乳腺癌。如果阻斷CD24信號，可以讓腫瘤被巨噬細胞識別并且吞噬。
ArriVent Biopharma
A輪6900萬美元
ArriVent Biopharma總部位于美國賓夕法尼亞州，是一家癌癥靶向療法研發(fā)公司。通過與創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司的戰(zhàn)略合作，ArriVent旨在使藥品全球化，公司最初的戰(zhàn)略重點是腫瘤學(xué)領(lǐng)域。伏美替尼是ArriVent Biopharma的首個候選藥物，已獲得艾力斯醫(yī)藥的許可。該藥物于2021年3月在中國獲批，用于EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
Rondo Therapeutics
A輪6700萬美元
Rondo Therapeutics是一家致力于開發(fā)雙特異性抗體的抗腫瘤藥物研發(fā)公司。該公司的雙特異性平臺希望通過刺激多種下游免疫通路來實現(xiàn)實體瘤的治療。同時，Rondo致力于創(chuàng)建一個分子的“工具箱”，使免疫細胞能夠被全面激活，并產(chǎn)生具有單藥活性和潛在“best-in-class“組合潛力的分化分子。
Alterome Therapeutics
A輪6400萬美元
Alterome Therapeutics總部位于美國圣地亞哥，是一家精準腫瘤學(xué)生物醫(yī)藥公司。該公司專注癌癥領(lǐng)域研究，希望針對結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌和胃癌等實體腫瘤，開發(fā)有效的靶向療法。
Indapta Therapeutics
A輪超5000萬美元
Indapta Therapeutics總部位于美國加利福尼亞州，致力于開發(fā)抗腫瘤的自然殺傷（NK）細胞療法。Indapta Therapeutics的技術(shù)平臺可以分離和擴增一種名為G-NK細胞的NK細胞亞群。由于G-NK細胞具有非常活躍的抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性，它們與單克隆抗體聯(lián)用可能給患者帶來顯著臨床效益。這些G-NK細胞從健康供體中分離出來，不需要基因工程改造，可以作為“即用型”療法，克服自體T細胞療法在療法一致性方面的挑戰(zhàn)。
Cimeio Therapeutics
A輪5000萬美元
Cimeio Therapeutics總部位于瑞士，是一家基因編輯和細胞療法研發(fā)公司，致力于開發(fā)針對罕見遺傳病、惡性血液腫瘤和自身免疫性疾病的新療法。Cimeio Therapeutics最初的研發(fā)重點是造血干細胞（HSC）移植和過繼細胞療法（ACT），同時，利用基因編輯技術(shù)將蛋白質(zhì)變體（protein variants）插入HSC或其他類型的細胞中，維持細胞功能。
Kelonia Therapeutics
A輪5000萬美元
Kelonia Therapeutics計劃使用獲得資金開發(fā)即用型體內(nèi)基因療法，最初將使用慢病毒載體精準遞送表達嵌合抗原受體（CAR）的轉(zhuǎn)基因，在體內(nèi)生成CAR-T細胞療法，在提高CAR-T療法效力的同時避免與傳統(tǒng)CAR-T療法相關(guān)的毒性以及復(fù)雜的生產(chǎn)流程。該公司的遞送平臺不僅可以用于在體內(nèi)生產(chǎn)細胞療法，還可以用于遞送其它基因療法、基因編輯系統(tǒng)、或者調(diào)節(jié)mRNA表達的轉(zhuǎn)基因。
未來展望
從今年獲批的抗癌藥物，到短期內(nèi)可能獲批的抗癌創(chuàng)新療法，再到數(shù)年、乃至十余年后可能出現(xiàn)的抗癌突破，我們可以清楚地看到，創(chuàng)新的治療分子類型正占據(jù)越來越重要的地位。從小分子和抗體療法，到抗體偶聯(lián)藥物的興起，再到分子膠等蛋白降解技術(shù)，以及細胞和基因療法的涌現(xiàn)，癌癥治療領(lǐng)域可謂是百花齊放，不僅給患者帶來了更多治療方案，也為研究人員們帶來了更多的開發(fā)選擇。如同Cardurion Pharmaceuticals首席執(zhí)行官Michael Mendelsohn博士在2022年藥明康德健康產(chǎn)業(yè)論壇上所言，倘若我們能理解疾病背后的靶點和通路，找到發(fā)現(xiàn)和驗證靶點的方法，那么不管采用哪種治療的分子類型，都能為患者帶來突破。我們也期望這一天的盡早到來。