糖尿病患者能放心吃瓜子？醫(yī)生提醒：牢記3吃3不吃，護(hù)好胰島
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復(fù)盤(pán)近幾年傳統(tǒng)藥企的轉(zhuǎn)型，能得出的共性規(guī)律是，在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的過(guò)程中，“有想要?jiǎng)?chuàng)新的心”相當(dāng)重要，同時(shí)“轉(zhuǎn)型當(dāng)中必須有接地氣的策略”，二者缺一不可，尤其是百億營(yíng)收規(guī)模的大藥企。齊魯制藥是其中代表，由于未上市，信息披露并不充分，齊魯這幾年間究竟構(gòu)建了怎樣的管線？實(shí)力怎樣？
就在不前，2022年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)在美國(guó)新奧爾良以線下結(jié)合線上的方式召開(kāi)。
作為全球規(guī)模最大的癌癥研究會(huì)議之一，本次AACR公布了眾多腫瘤領(lǐng)域的最新研究成果，披露內(nèi)容包括新一代靶向治療的概念驗(yàn)證，免疫檢點(diǎn)抑制劑開(kāi)發(fā)新的進(jìn)展以及多個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn)的研究成果，其中還有10項(xiàng)全球創(chuàng)新療法首次公布了結(jié)構(gòu)。
本次AACR上也有眾多國(guó)內(nèi)藥企展示了自己創(chuàng)新項(xiàng)目的最新研究成果。
據(jù)國(guó)盛證券統(tǒng)計(jì)，本次AACR上共有國(guó)內(nèi)40多家創(chuàng)新藥企，公布了超過(guò)150項(xiàng)臨床前或臨床階段的研究成果。既有百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、貝達(dá)藥業(yè)等明星企業(yè)公布的多項(xiàng)臨床階段試驗(yàn)結(jié)果，還不乏亙喜生物、康寧杰瑞等國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企最新的研究成果。
而這其中齊魯制藥更是以11項(xiàng)研究成果，超越百濟(jì)神州成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企公布成果數(shù)量最多的企業(yè)。
近年來(lái)齊魯制藥在創(chuàng)新藥上不斷發(fā)力，研發(fā)投入一直占到銷(xiāo)售收入的10%左右，據(jù)了解2021年更是將研發(fā)投入占銷(xiāo)售收入的比例提升到11.8%，達(dá)到39億元。
作為創(chuàng)新藥布局上的重點(diǎn)方向，齊魯在腫瘤領(lǐng)域的管線到底是如何排兵布陣的？又有怎樣的布局策略呢？
01.齊魯?shù)闹攸c(diǎn)管線
本次ACCR年會(huì)上齊魯制藥公布的研究成果包括伊魯阿克Ⅱ期臨床研究總體結(jié)果、抗PD-1/CTLA-4組合抗體QL1706Ⅰ期臨床研究鼻咽癌和宮頸癌隊(duì)列結(jié)果、QL1206骨轉(zhuǎn)移Ⅲ期臨床研究總體結(jié)果以及ALK/ROS1抑制劑伊魯阿克、EGFR抑制劑QLH11811、pan-RAF抑制劑QLH11906等諸多產(chǎn)品。
據(jù)國(guó)盛證券統(tǒng)計(jì)其中至少公布了5款處在臨床前階段的雙抗，并且齊魯制藥還以壁報(bào)的形式交流展出了在研新藥QL1706的I期臨床研究摘要。據(jù)悉，該藥由中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授擔(dān)任主要研究者，1a/b期臨床研究（QL1706-101/102）涵蓋肺癌、鼻咽癌、婦科腫瘤、消化道腫瘤等多個(gè)瘤種。
不難看出，雙抗無(wú)疑是ACCR年會(huì)上齊魯制藥的一大亮點(diǎn)。
實(shí)際上，雙抗在齊魯制藥目前的腫瘤領(lǐng)域的創(chuàng)新管線布局中已經(jīng)占有重要位置。截至2022年3月，在齊魯制藥公布的已申報(bào)生物制品新藥中，拋出未披露具體信息的6款藥物，而雙抗達(dá)到5款超過(guò)單抗、ADC和融合蛋白，并有3款進(jìn)入臨床階段。
此外，齊魯制藥海外子公司齊魯波士頓生物（QLB）和QLSFBiotherapeutics的管線中也有多款雙抗產(chǎn)品，加上此次ACCR年會(huì)上公布的臨床前雙抗管線，齊魯制藥研發(fā)體系中的已經(jīng)積累了相當(dāng)數(shù)量雙抗管線。
不過(guò)國(guó)內(nèi)雙抗賽道競(jìng)爭(zhēng)激烈，齊魯制藥并脫穎而出。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2022年3月國(guó)內(nèi)處于臨床階段的雙抗藥物大約80款，在產(chǎn)品數(shù)量上信達(dá)生物和百濟(jì)神州數(shù)量最多，通過(guò)引進(jìn)和自研雙抗藥物都達(dá)到了6款，目前進(jìn)入臨床階段雙抗品種超過(guò)3款的國(guó)內(nèi)藥企10家。
在項(xiàng)目進(jìn)度上康方生物和康寧杰瑞進(jìn)展最快。
2021年8月康方生物發(fā)布公告稱(chēng)其自主研發(fā)的卡度尼利雙抗（PD-1/CTLA-4雙抗）用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新藥上市申請(qǐng)已被國(guó)家藥監(jiān)局受理，并獲得優(yōu)先審評(píng)資格。
2022年3月康寧杰瑞也宣布其PD-L1/CTLA-4雙抗首個(gè)III期研究成功計(jì)劃遞交上市申請(qǐng)。
對(duì)于如何“彎道超車(chē)”，齊魯制藥創(chuàng)新藥物研究院常務(wù)副院長(zhǎng)朱屹東此前在接受E藥經(jīng)理人采訪時(shí)曾表示，“MabPair技術(shù)平臺(tái)產(chǎn)生的BsAb與現(xiàn)在市面上不同，這是核心競(jìng)爭(zhēng)力。”
據(jù)齊魯制藥介紹MabPair平臺(tái)基于電荷不同相互作用方式解決了輕、重鏈錯(cuò)配問(wèn)題，更大程度地確保了抗體藥物的穩(wěn)定性。MabPair可以實(shí)現(xiàn)一個(gè)細(xì)胞系表達(dá)兩種抗體，在結(jié)構(gòu)上更接近天然抗體，成藥性高，在兩個(gè)抗體之間比例的配置及Fc骨架的選擇靈活性方面有很大的優(yōu)勢(shì)。一個(gè)產(chǎn)品可以同時(shí)覆蓋兩個(gè)靶點(diǎn)，阻斷不同信號(hào)傳導(dǎo)的通路，達(dá)到治療效果疊加的效應(yīng)，降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
其管線中最早獲批臨床的項(xiàng)目為QL1706，在2019年4月便獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)IND，并于2020年3月在國(guó)內(nèi)開(kāi)展Ia期臨床試驗(yàn)，當(dāng)時(shí)是國(guó)內(nèi)進(jìn)入第三款臨床PD-1/CTLA-4雙特異性抗體（BsAb）。
該藥便是基于齊魯制藥自主研發(fā)的MabPair組合抗體技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)。朱屹東則介紹，與大多在研的BsAb不同的地方就在于QL1706是由一個(gè)單細(xì)胞通過(guò)MabPair組合抗體技術(shù)產(chǎn)生兩個(gè)抗體，分別發(fā)揮兩種功能?！斑@是MabPair組合抗體平臺(tái)的核心競(jìng)爭(zhēng)力?！敝煲贃|表示未來(lái)會(huì)“拿臨床數(shù)據(jù)說(shuō)話?！?/p>
2022年3月齊魯制藥透露已經(jīng)QL1706在開(kāi)展評(píng)價(jià)治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的有效性和安全性的II期臨床研究，并完成國(guó)家藥監(jiān)局備案。
本次ACCR年會(huì)上公布的CD20/CD37雙抗QLP31907也是基于MabPair平臺(tái)開(kāi)發(fā)的雙抗。
除此之外，另兩款進(jìn)入臨床的雙抗分別為靶向PD-L1/TGFβ的雙抗QLS31901和靶向PD-L1和4-1BB的QLF31907，目前國(guó)內(nèi)都已經(jīng)各有接近10家企業(yè)申報(bào)臨床。
其中當(dāng)然也有在研企業(yè)相對(duì)較少的靶點(diǎn)。2022年3月4日，齊魯制藥靶向DLL3/CD3的雙抗QLS31904申報(bào)臨床。安進(jìn)開(kāi)發(fā)的CD3/DLL3雙抗AMG757于2021年9月剛剛進(jìn)入II期臨床。
02.齊魯護(hù)城河如何構(gòu)成？
在AACR會(huì)議上，除多款雙抗療法外，齊魯還公布了幾款臨床前的創(chuàng)新產(chǎn)品。包括兩款Fast-follow的小分子創(chuàng)新藥，4代EGFR抑制劑和pan-RAF抑制劑，其中前者有多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床尚無(wú)產(chǎn)品上市，國(guó)內(nèi)正大天晴和貝達(dá)的產(chǎn)品都在臨床當(dāng)中，海外則有強(qiáng)生、第一三共等多個(gè)產(chǎn)品。其實(shí)早在2016年《Nature》就曾發(fā)文稱(chēng)四代EGFRTKI（EAI045）有望問(wèn)世。
還有一款CCR8抗體，今年在AACR會(huì)議上受到關(guān)注。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前靶向CCR8的在研藥物約19個(gè)，多數(shù)處于臨床早期，其中I/II期臨床3個(gè)，I期臨床3，臨床前藥物13個(gè)。適應(yīng)證以實(shí)體瘤為主，還包括皮炎、哮喘、感染等領(lǐng)域。在該領(lǐng)域研究的企業(yè)不乏拜耳、BMS、艾伯維、吉利德、AZ、GSK等跨國(guó)藥企；國(guó)內(nèi)布局者亦不少，禮新醫(yī)藥、艾美斐生物、諾誠(chéng)健華、康諾亞、嘉和生物、和鉑醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥等在列，目前僅禮新醫(yī)藥、艾美斐生物進(jìn)入臨床。
從雙抗到fastfollow藥，到未披露的創(chuàng)新藥，齊魯已經(jīng)建立了豐富的產(chǎn)品管線。據(jù)最新披露，齊魯目前在研創(chuàng)新藥物項(xiàng)目80余項(xiàng)，13個(gè)1類(lèi)新藥處于臨床不同研究階段。
復(fù)盤(pán)近幾年傳統(tǒng)藥企的轉(zhuǎn)型，能得出的共性規(guī)律是，在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的過(guò)程中，“有想要?jiǎng)?chuàng)新的心”相當(dāng)重要，同時(shí)“轉(zhuǎn)型當(dāng)中必須有接地氣的策略”，二者缺一不可，尤其是百億營(yíng)收規(guī)模的大藥企。
齊魯是其中的代表。剖析齊魯?shù)漠a(chǎn)品策略，“有層次性的創(chuàng)新”+“大品種（大的適應(yīng)證比如肺癌）”是特色，這樣的布局非常符合齊魯這一類(lèi)型的企業(yè)。
首先仿制藥受到的集采威脅一直存在，齊魯從仿制藥轉(zhuǎn)型過(guò)來(lái)，層次性的創(chuàng)新意味著即便在仿制藥層面，齊魯也是向高端仿制藥和首仿藥進(jìn)行傾斜，比如最近獲批的托法替布，大品種+首仿。
其次創(chuàng)新藥層面，以生物藥為例，齊魯?shù)墓芫€中既有生物類(lèi)似藥也有雙抗產(chǎn)品，生物類(lèi)似藥可以看成是過(guò)渡階段不可或缺的手段，比如貝伐珠單抗上市不久一年就能賣(mài)18億元，雙抗產(chǎn)品一公布就是六七款。
歸結(jié)來(lái)看，仿制藥仍是齊魯制藥的根本是現(xiàn)金流，短期不能丟，從普通仿制藥到首仿藥、難仿藥的策略則是長(zhǎng)期的；創(chuàng)新藥是齊魯?shù)奈磥?lái)，從生物類(lèi)似藥、metoo藥到fastfollow，再到BIC、FIC，這是長(zhǎng)期的產(chǎn)品策略。雙抗就是創(chuàng)新的重要抓手。
這些創(chuàng)新管線究竟是如何形成的？自建和外部合作/引進(jìn)均是重要手段。一方面齊魯這幾年的研發(fā)投入占比在持續(xù)提高，由幾年前占銷(xiāo)售收入的5%~8%快速提高到現(xiàn)在的8%~10%，研發(fā)投入金額也從2017年的12億元增加至2021年的33.2億元。不過(guò)對(duì)標(biāo)國(guó)內(nèi)研發(fā)的標(biāo)桿恒瑞仍有進(jìn)步空間，恒瑞2021年研發(fā)投入超過(guò)62億元，占到銷(xiāo)售收入比重23.95%。對(duì)標(biāo)海外跨國(guó)藥企，研發(fā)投入比例大都維持在18%~30%。
另一方面引進(jìn)有實(shí)力的產(chǎn)品非常重要。過(guò)去十年間，全球TOP10藥企中的大多數(shù)，他們上市的新產(chǎn)品中超過(guò)70%的產(chǎn)品來(lái)源于引進(jìn)。齊魯在引進(jìn)上有一套自己的打法，齊魯制藥CBO、CIO倪彬暉將其歸納為兩條鏈：第一道鏈關(guān)鍵詞是合作，在波士頓、西雅圖、舊金山、上海建立研發(fā)中心，設(shè)置BD團(tuán)隊(duì)，通過(guò)產(chǎn)品合作授權(quán)等方式將全球所有的創(chuàng)新直接匯集到集團(tuán)；第二道鏈關(guān)鍵詞是投資，通過(guò)投資布局與BD緊密結(jié)合，廣泛將創(chuàng)新納入集團(tuán)，目前齊魯制藥已接觸幾家基金，到今年年底數(shù)量還會(huì)增加，“用他們的資源進(jìn)一步打開(kāi)了全球創(chuàng)新和齊魯制藥的溝通渠道”。
根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，截至今年2月，齊魯制藥還有至少16款國(guó)內(nèi)未申報(bào)的新藥項(xiàng)目，來(lái)自于SoundBiologics、QLSFBiotherapeutics等海外子公司。
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