西紅柿能改善血糖？醫(yī)生直言：經(jīng)常吃番茄，身體或出現(xiàn)這幾個變化
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First-in-class藥物的開發(fā)已經(jīng)成為評價企業(yè)創(chuàng)新能力和競爭力的重要標準之一，但是在追求FIC之外，更重要的核心競爭力是具備臨床價值的研發(fā)和未來將產(chǎn)品帶上商業(yè)化道路的能力。
8月30日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示譽衡藥業(yè)/藥明生物聯(lián)合開發(fā)的抗PD-1全人創(chuàng)新抗體藥物賽帕利單抗(GLS-010)已獲得NMPA批準上市，用于治療二線以上復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)患者。
這樣的消息并沒有引起過多的關(guān)注。原因很簡單：這已經(jīng)是NMPA批準的第6款國產(chǎn)PD-1單抗。相比于三年前君實拿到“國內(nèi)首個PD-1”的光環(huán)，無論是前段時間被與醫(yī)保談判“擦肩而過”的康方生物，還是如今的譽衡生物，多少都顯得有點落寂。
從“1”到“6”，不僅僅是數(shù)字上的變化，也標識著充分的競爭帶來了PD-1市場的充分發(fā)展。一方面，PD1抗體是國內(nèi)biotech越層成為biopharma的重要入場券。信達、君實、百濟的成功轉(zhuǎn)型，皆是因為手握PD1且成功商業(yè)化、業(yè)績提振明顯。
另一方面，賽道競爭進入“紅?！保瑹o論是未來2-3年內(nèi)全球可能上市的超過20個PD-1產(chǎn)品，還是已經(jīng)上市并進醫(yī)保4款PD-1不足兩萬元的報銷后年治療費用，至少，作為“救命神藥”的PD-1本身來說，未來單藥的想象空間已經(jīng)不大。
同質(zhì)化、高投入、商業(yè)化壓力，創(chuàng)新藥的“內(nèi)卷”加劇。7月初，CDE發(fā)布一則《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(以下簡稱：“指導(dǎo)原則”)的征求意見稿，提出“開展以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物研發(fā)”。業(yè)內(nèi)對這份《指導(dǎo)原則》的解讀不一，但是業(yè)內(nèi)卻思考著同樣的問題：到底什么才是抗腫瘤藥的“金標準”?
01 “內(nèi)卷”破題
Frost & Sullivan研究報告顯示，我國癌癥患者人數(shù)從 2014年的384.4萬人增加到2018年428.5萬人，預(yù)計2030年我國癌癥患者人數(shù)將增加到569.6萬人，2030 年全球腫瘤市場預(yù)計將4825億美元。腫瘤依舊是今后最值得關(guān)注的領(lǐng)域。而腫瘤免疫治療被視為“21世紀腫瘤治療領(lǐng)域的重要突破”，日漸發(fā)展成為繼手術(shù)、化療、放療和靶向療法后的第五種也是增長迅速的療法。隨著新靶點、新機制的不斷被發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)越來越多的企業(yè)投入到免疫檢查點的研發(fā)中。
根據(jù)《指導(dǎo)原則》來看，產(chǎn)品要具備明確的臨床價值及差異化：臨床價值是產(chǎn)品最終的訴求，而差異化是在醫(yī)保談判和激烈的市場競爭中勝出的關(guān)鍵，從而避免陷入像PD-1價格“內(nèi)卷”的情況。對于企業(yè)來說，不只要有產(chǎn)品，還要保證產(chǎn)品的可持續(xù)性，單一的產(chǎn)品研發(fā)很難支持企業(yè)后續(xù)的發(fā)展。
PD-1的賽事已經(jīng)進入下半場，從“高速”到“高質(zhì)”的轉(zhuǎn)變過程中，企業(yè)的差異化、精準度、效率都成為打破“內(nèi)卷”這道難題的關(guān)鍵。
9月5日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，宣布與天廣實達成合作協(xié)議。天廣實授予恒瑞醫(yī)藥針對第三代抗CD20單克隆抗體MIL62在大中華地區(qū)的排他性獨家商業(yè)化權(quán)益，同時與恒瑞醫(yī)藥共同開展MIL62與公司產(chǎn)品聯(lián)合用藥的臨床開發(fā)。
這是近期恒瑞在License-in的第二個動作。8月26日，恒瑞宣布將對大連萬春進行1億人民幣股權(quán)投資，并支付總計不超過13億人民幣的首付款和里程碑款，大連萬春將授予恒瑞針對GEF-H1激活劑普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及獨家商業(yè)化權(quán)益。
對于動輒“數(shù)十億美元、數(shù)十年”的新藥研發(fā)來，License-in無疑是一個高效、高速且性價比最高的選擇，也成為當下最火熱的交易方式，數(shù)據(jù)顯示，僅在8月份，國內(nèi)就有12起License-in交易。
License-in已經(jīng)成為藥企擁有FIC和BIC最常見的渠道。但與此前單純產(chǎn)品的引入不同，現(xiàn)階段藥企更注重在早期對于管線的研發(fā)介入以及創(chuàng)新平臺技術(shù)的選擇。這樣的License-in模式會成為避免創(chuàng)新藥扎堆的有效方式，也許，更會成為國內(nèi)企業(yè)開發(fā)FIC和BIC藥物的“儲備池”。
總結(jié)來說，這種模式有三大創(chuàng)新之處，分別是產(chǎn)品機制新、所選適應(yīng)癥新、候選藥市場新。這種模式也被創(chuàng)新藥企阿諾醫(yī)藥創(chuàng)始人路楊稱為“License-in 2.0”。與傳統(tǒng)的 License-in 相比，這種模式可以獲得引進產(chǎn)品在大部分地區(qū)的權(quán)益，甚至是全球權(quán)益。通過引進 具備FIC潛力的早期在研管線，然后在全球同步展開臨床多中心試驗，推進產(chǎn)品管線的全球性開發(fā)。
針對引進管線的早期開發(fā)，阿諾采取了“激進” 與 “務(wù)實” 相結(jié)合，前者更偏向于創(chuàng)新，后者更偏向于風險。一方面唯新不破，追求全球性的產(chǎn)品，一方面實事求是，根據(jù)病人及市場需求選擇適應(yīng)癥。
阿諾醫(yī)藥的核心產(chǎn)品AN2025 (buparlisib)是一種口服的泛PI3K抑制劑，針對所有的I類PI3K亞型，在血液惡性腫瘤和實體瘤中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性。2021年7月13日，根據(jù)CDE官網(wǎng)公示，AN2025獲批臨床。這款產(chǎn)品產(chǎn)品最初由諾華開發(fā)，阿諾醫(yī)藥于2018年通過簽署全球許可協(xié)議，獲得其全球獨家權(quán)益。此次AN2025在中國獲批臨床試驗，擬開發(fā)適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌。
此前，在其與紫杉醇聯(lián)用治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的全球II期隨機臨床試驗中，患者的中位生存期高達10.4個月，獲美國FDA授予的快速審批通道資格。
AN0025是一款口服 E 型前列腺受體 4 拮抗劑，通過作用于 EP4 受體改變腫瘤微環(huán)境促進機體免疫。該候選藥適應(yīng)癥比較廣，理論上，與 K 藥聯(lián)用以后，可以同步開展針對十幾個適應(yīng)癥的臨床試驗。路楊表示，阿諾并沒有同時推進，而是基于科學(xué)性和市場雙重考量縮小了范圍，選擇了 5 個適應(yīng)癥，分別是市場需求比較大的非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、結(jié)直腸癌，以及科學(xué)上風險更低的宮頸癌和膀胱癌。目前，阿諾 3 款處于臨床階段的產(chǎn)品幾乎均為早期全球或者絕大部分地區(qū)權(quán)益的引進，其中 AN2025 擁有全球權(quán)益，AN0025 擁有全球權(quán)益(不包括日本、南韓及部分東南亞國家)，AN1004 擁有大中華區(qū)、新加坡和韓國的權(quán)益。
隨著醫(yī)藥醫(yī)療體系深度變革，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)從銷售驅(qū)動逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)品驅(qū)動、創(chuàng)新驅(qū)動，特別是那些能夠真正滿足臨床需求的“好產(chǎn)品”。“產(chǎn)品好”也是企業(yè)能否轉(zhuǎn)型升級的基礎(chǔ)。
02 正在崛起的Biopharma
Biopharma是中國特有的生物藥企模式，介于Big Pharma和小型Biotech之間。相對于Big Pharma，體量更輕但發(fā)展也更迅速，與Biotech相比，又擁有較強的商業(yè)化能力。信達生物、百濟神州、貝達藥業(yè)、君實生物等一批實現(xiàn)了產(chǎn)品規(guī)?；N售的企業(yè)都是中國式Biopharma典型代表。
8月6日，百濟神州公布了2021年第二季度及上半年業(yè)績，產(chǎn)品總收入達到15.8億元，同比增長108%;上半年研發(fā)投入 6.77 億美元，同比增長14.66%。
同在第一梯隊的信達也不甘落后，信達生物上半年實現(xiàn)總營收19.42億元，同比增長97.3%;其中產(chǎn)品收入18.55億元，同比增長101.4%。
Biopharma成為生物藥企走向Big Pharma的中轉(zhuǎn)站，但這條路并不好走。不僅要求藥企有全球領(lǐng)先的研發(fā)能力、高投入的研發(fā)，同時還國際化能力、完善的管理體系以及商業(yè)化能力。
經(jīng)過近些年的長足發(fā)展、政策支持以及人才回流等，國內(nèi)的創(chuàng)新藥已經(jīng)開始迎頭而上，追趕歐美的腳步，尤其在研產(chǎn)品的數(shù)量、規(guī)模、質(zhì)量都已經(jīng)相當可觀。但Biotech公司多為基于技術(shù)或產(chǎn)品的研發(fā)為起點，缺乏生產(chǎn)、管理、商業(yè)化等能力，能夠成功走到Biopharma的企業(yè)少之又少，更多的是會通過并購整合等方式退出。
猶如硬幣的兩面，苛刻的條件要求也會為市場精準的篩選出下一個能立于“潮頭”的后起之秀。以阿諾醫(yī)藥為例，從其此前赴港IPO的招股說明書來看，已經(jīng)具備從Biotech中脫穎而出的潛力。
其次，“國際化”也是Biopharma的必備標簽之一，不管是百濟、信達還是貝達、君實，不難看出，他們能夠獲得市場的青睞，最重要的一點就是差異化的臨床布局與國際化戰(zhàn)略。
在引進產(chǎn)品部分，阿諾擁有多個品種的全球開發(fā)權(quán)益，且已經(jīng)囊獲多項海外臨床研究批件。正如前文所講，以阿諾醫(yī)藥目前進展最快的產(chǎn)品AN2025(buparlisib)為例，AN2025由諾華授權(quán)阿諾全球開發(fā)，從這項Ⅲ期研究的靶點和適應(yīng)癥看，產(chǎn)品具有全球競爭力。
在過去的 20 年里，與后來被稱為抗癌“新星”的CDK4/6抑制劑雖然同期拿到三期臨床結(jié)果，但并不盡如人意，即便貿(mào)然謀求上市，也很難有市場。但PI3K因其信號通路的過度活躍與腫瘤的進展、腫瘤微血管密度的增加、癌細胞的趨化性和侵襲性增強有顯著的相關(guān)性，成為開發(fā)腫瘤治療藥物的關(guān)鍵靶點之一，PI3K 抑制劑的臨床開發(fā)取得了長足的發(fā)展。
PI3K α和PI3K β與腫瘤生長關(guān)系密切，PI3K γ和PI3K δ則與免疫相關(guān)。頭頸鱗癌中某類專門的亞基突變的比例發(fā)生率相對較低，而且還存在因此導(dǎo)致的病理紊亂，因此更適合采用泛PI3K抑制劑來治療。
也正是因為頭頸鱗癌從機理上更加符合多個亞型信號通路的作用，從而讓這款pan-PI3K發(fā)揮更好的作用，從而在二期臨床中獲得了頭頸癌二線治療的歷史最好數(shù)據(jù)。之前的研究發(fā)現(xiàn)，PI3K抑制劑還能與頭頸鱗癌的重要化療藥物紫杉醇有很好的協(xié)同和抗耐藥機制，這是阿諾選擇將buparlisib與紫杉醇聯(lián)用，開發(fā)用于頭頸鱗癌治療的重要原因之一。
國內(nèi)暫時沒有PI3K抑制劑獲批，而國外上市的5個同靶點產(chǎn)品中，除了諾華的alpelisib適應(yīng)癥是乳腺癌，拜耳的copanlisib、吉利德的idelalisib以及Verastem的duvelisib獲批的適應(yīng)癥均為血液腫瘤。
而阿諾的AN2025曾在乳腺癌以外的多種實體瘤上開展過臨床研究，目前的Ⅲ期研究也有過往臨床數(shù)據(jù)背書，此前已完成的全球II期臨床試驗結(jié)果顯示AN2025具有良好的安全性和有效性。
隨著2019年 PD-1在頭頸鱗癌一線的獲批，加之對Ⅱ期臨床的結(jié)果研究，阿諾醫(yī)藥認為PD-1會逐漸取代化療而占據(jù)頭頸鱗癌一線的主流用藥，在與FDA和臨床PI溝通并獲得各方認可后，在進行全球III期臨床時，阿諾醫(yī)藥調(diào)整為經(jīng)PD-1治療后出現(xiàn)進展使用后出現(xiàn)進展的患者提供有效的治療選擇，填補這一巨大的未滿足臨床需求。
除此之外，同時為了實現(xiàn)更多產(chǎn)品全球化開發(fā)的目標，阿諾還在逐漸提高產(chǎn)品的自主研發(fā)比重，因為自主研發(fā)產(chǎn)品公司擁有全球權(quán)益，國際化開發(fā)不會受制于其他合作者，將產(chǎn)品加入雞尾酒療法研究時公司也有更大的主動權(quán)。
從團隊來看，阿諾醫(yī)藥的管理層與很多創(chuàng)新藥企相比有些“非常規(guī)”。創(chuàng)始人路楊雖然并非擁有太深厚的科研背景，但科班出身加上多年商業(yè)化及連續(xù)創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗，讓阿諾醫(yī)藥作為創(chuàng)新藥企有了高執(zhí)行力的基因。從研發(fā)團隊來說，阿諾醫(yī)藥匯集了一支全球頂尖藥企的科學(xué)家隊伍，為其打造差異化腫瘤領(lǐng)域治療組合奠定了強大的研發(fā)基礎(chǔ)。
對于一家轉(zhuǎn)型做創(chuàng)新藥僅5年時間的企業(yè)來說，能夠從諾華、衛(wèi)材這些全球頂尖的藥企手中拿到管線、推動到全球注冊試驗，并實現(xiàn)自研產(chǎn)品完成在FDA的IND申請，絕非易事，不僅需要過硬的創(chuàng)新實力、足夠的資金支持，更有賴于一個強有力的全球研發(fā)、商業(yè)化體系以及成熟的管理體系為支撐。
從之前過度追求FIC，到現(xiàn)在不再為創(chuàng)新而創(chuàng)新，國內(nèi)的藥企正在回歸對藥物臨床價值和商業(yè)價值的冷靜，新技術(shù)、新藥物依然是國內(nèi)藥企最重要的創(chuàng)新切入點，但差異化的定位、商業(yè)化能力等也將會決定企業(yè)的競爭能力和結(jié)果。