糖尿病和排汗有關(guān)？醫(yī)生提醒：出現(xiàn)這幾種排汗情況要警惕
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新冠肺炎疫情肆虐至今，已經(jīng)給全球人類(lèi)健康帶來(lái)重大威脅。Delta等多種新冠病毒變異株的出現(xiàn)，使新冠疫苗、中和抗體藥物研發(fā)雪上加霜。本文上篇結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)以及科睿唯安Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)新冠病毒變異情況進(jìn)行系統(tǒng)綜述。2020年1月30日，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疫情構(gòu)成“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，發(fā)出該組織最高級(jí)別警報(bào)。這場(chǎng)疫情已然成為百年來(lái)人類(lèi)遭遇的最嚴(yán)重公共衛(wèi)生危機(jī)。新冠疫情自2020年年中初步得到緩解后，又分別在2020年10～12月、2021年4月、2021年7月經(jīng)歷3次全球大規(guī)模爆發(fā)，整體呈現(xiàn)出無(wú)季節(jié)性與高傳播性。當(dāng)前，新冠疫情仍在全球大流行，嚴(yán)重威脅各國(guó)人民生命安全和身體健康。截至2021年9月6日，全球累計(jì)確診新冠肺炎（COVID-19）患者約有2.2億人，已經(jīng)導(dǎo)致超過(guò)459萬(wàn)人死亡，疫情嚴(yán)重的國(guó)家包括美國(guó)、印度、英國(guó)等（圖1），多國(guó)每日新增確診超過(guò)萬(wàn)例。自2021年7月開(kāi)始的國(guó)內(nèi)本土疫情（由境外輸入疫情引發(fā)）已得到有效控制，全國(guó)層面發(fā)生大規(guī)模疫情的風(fēng)險(xiǎn)得到有效遏制。
圖1：疫情嚴(yán)重國(guó)家每日新增確診病例數(shù)
目前全球范圍內(nèi)已有多款疫苗獲批上市或緊急授權(quán)使用，據(jù)OWID（Our World in Data）統(tǒng)計(jì)，截至2021年9月6日，40.6%的全球人口至少接種了一劑新冠疫苗（圖2），我國(guó)累計(jì)報(bào)告接種新冠疫苗超過(guò)21億劑次，完成全程接種的人數(shù)超過(guò)9億人。然而，在低收入國(guó)家，只有1.9%的人群接受了至少一劑疫苗。低接種率意味著仍有大量人群不具備病毒免疫能力。全球短時(shí)間內(nèi)仍將暴露在新冠疫情肆虐的威脅之中。
圖2：截至2021年9月6日，每100人新冠疫苗接種劑量
新冠病毒變異情況
新冠病毒自2020年1月開(kāi)始，就從原始毒株不斷演化分支出多個(gè)變異毒株種類(lèi)（圖3），這些變異株在傳播能力、臨床致病性等方面持續(xù)改變。
圖3：新冠病毒的變異進(jìn)化樹(shù)
WHO針對(duì)新冠病毒的變異情況，將主要的變異類(lèi)型分成兩大類(lèi)：“關(guān)切變異株”（Variant of concern，VOC）和“關(guān)注變異株”（Variant of interest，VOI）（表1）。VOC毒株相比VOI毒株的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)更高，也更受大眾關(guān)注，目前包括Alpha、Beta、Gamma和Delta毒株。除了以上兩類(lèi)，還有需要進(jìn)一步監(jiān)測(cè)的變異株（Alerts for further monitoring），諸如已經(jīng)從VOI降級(jí)的Epsilon（B.1.427/B.1.429）。
表1：WHO新冠病毒變異分類(lèi)
Delta毒株于2020年10月在印度首次發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)出明顯更強(qiáng)的傳播能力與致病能力，主導(dǎo)了印度2021上半年的疫情爆發(fā)，并逐步成為美國(guó)、英國(guó)等國(guó)家新的主流病毒株（圖4）。目前Delta毒株已在世界各地廣泛傳播，其中包括新冠疫苗接種比例較高的多個(gè)國(guó)家。Delta變種傳染性強(qiáng)的一個(gè)原因是它能夠逃避免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的中和抗體的中和能力，另一個(gè)原因在于它在受感染患者體內(nèi)增殖速度更快，導(dǎo)致患者更早釋放病毒顆粒，并且釋放的病毒顆粒數(shù)目更多。廣州疾病控制和預(yù)防中心的研究人員對(duì)2021年5月21日之后在中國(guó)發(fā)現(xiàn)的一系列Delta感染病例的病毒載量進(jìn)行了研究，結(jié)果受到Delta變種感染的患者初次PCR檢測(cè)為陽(yáng)性時(shí)的病毒載量與2020年的病毒株相比提高了1260倍。
圖4：Delta變異毒株全球范圍流行度持續(xù)提升
新冠疫苗研發(fā)進(jìn)展
現(xiàn)階段全球范圍內(nèi)的新冠疫苗研發(fā)技術(shù)路線主要分為五大類(lèi)：滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗（包括mRNA和DNA疫苗）和減毒疫苗。其中，滅活疫苗最突出的優(yōu)點(diǎn)是安全性好、成本低、臨床進(jìn)展快；腺病毒載體疫苗安全性較好、成本較低、進(jìn)度較快；而重組蛋白疫苗在安全性、有效性和成本等方面都比較優(yōu)秀；mRNA疫苗目前顯示出初步療效，安全性還需要進(jìn)一步跟蹤，生產(chǎn)成本相對(duì)較高，但應(yīng)對(duì)新冠病毒突變的能力比較強(qiáng)，因其本身就是良好的佐劑，因而，不需要其他佐劑。據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)，全球獲批上市或緊急使用的新冠疫苗有19款，其中我國(guó)企業(yè)研發(fā)的有8款（表1）。
表1：全球獲批上市或緊急使用的新冠肺炎疫苗
自新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，mRNA疫苗就受到了廣泛關(guān)注，輝瑞聯(lián)合BioNTech公司推出BNT162b2，宣布其保護(hù)率達(dá)到95%。隨后，Moderna公司推出mRNA-1273，并宣布其有效率達(dá)到94.5%。2021年7月1日，The New England Journal of Medicine雜志發(fā)表了一項(xiàng)重要研究，分析了這兩個(gè)mRNA疫苗在真實(shí)世界研究中的效果。該論文主要研究了BNT162b2和mRNA-1273預(yù)防和緩解新冠肺炎的作用。結(jié)果顯示，針對(duì)有癥狀或無(wú)癥狀的SARS-CoV-2感染，完全接種mRNA疫苗有效率達(dá)到91%（第二劑接種14天以后），部分接種mRNA疫苗的有效率為81%（第一季接種14天以后到第二劑接種13天前）。在完全接種mRNA疫苗后，BNT162b2有效率優(yōu)于mRNA-1273（93%＞82%）。2021年8月23日，BNT162b2 mRNA新冠疫苗獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式完全批準(zhǔn)，用于16歲及以上人群預(yù)防新冠肺炎，是第一個(gè)獲得FDA正式完全批準(zhǔn)的新冠疫苗。我國(guó)企業(yè)研發(fā)的mRNA新冠疫苗也已經(jīng)進(jìn)入臨床研發(fā)階段，沃森生物與艾博生物合作的mRNA新冠疫苗是我國(guó)首個(gè)mRNA新冠疫苗，目前正在進(jìn)行國(guó)際多中心Ⅲ臨床試驗(yàn)。 此外，全球范圍內(nèi)也有多款新冠滅活疫苗獲批臨床使用。2021年5月26日，JAMA雜志在線發(fā)表了國(guó)藥中國(guó)生物集團(tuán)旗下北京所、武漢所的兩款滅活新冠疫苗的Ⅲ期臨床中期詳細(xì)分析數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與僅使用單純鋁佐劑相比，眾康可維的疫苗效力為72.8%，眾愛(ài)可維的疫苗效力為78.1%。然而，隨著新冠病毒突變株的出現(xiàn)，野生株疫苗對(duì)突變株的保護(hù)率以及中和活性均有不同程度降低。對(duì)于4種主要突變株（Alpha、Beta、Gamma和Delta），Moderna mRNA-1273中和活性下降在1.2～6.9之間，BNT162b2在2～6.7之間，Ad26.COV2.S在1.6～3.6之間，ZF-001在1.1～2.6之間。開(kāi)發(fā)針對(duì)新冠變異毒株的疫苗成為未來(lái)趨勢(shì)，目前主要集中在“第三針”接種策略的探索上。2021年8月12日，F(xiàn)DA緊急授權(quán)Moderna及輝瑞/BioNTech的新冠疫苗在免疫缺陷人群中接種“第三針”，包括實(shí)體器官移植受者或被診斷患有同等程度免疫缺陷的患者。據(jù)現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，mRNA疫苗、滅活疫苗和腺病毒疫苗加強(qiáng)針對(duì)體內(nèi)抗體水平以及突變株效果均有明顯提升。
新冠肺炎在研藥物
隨著新冠肺炎疫情再度迎來(lái)高峰，研發(fā)針對(duì)新冠肺炎的“特效藥”刻不容緩。藥物治療是新冠治療方案中重要的一環(huán)，有效的藥物治療可以延緩疾病進(jìn)程，顯著縮短病程，減輕疾病癥狀，有效改善疾病轉(zhuǎn)歸。目前獲批用于臨床使用的新冠肺炎治療藥物包括中藥、小分子化學(xué)藥和生物藥。據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)，全球范圍內(nèi)獲批或緊急使用授權(quán)的新冠藥物有20個(gè)（表1），包括瑞德西韋、法匹拉韋、巴瑞替尼以及中和抗體REGN-COV2（Casirivimab/Imdevimab）等。
表1：全球范圍內(nèi)獲批或緊急使用授權(quán)的新冠藥物
從疫情爆發(fā)以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)健委已連續(xù)發(fā)布了八版診療方案，目前新冠肺炎還沒(méi)有“特效藥”，常規(guī)治療手段為“肺炎基礎(chǔ)療法+抗病毒藥物+抗炎藥物”。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》，對(duì)于一般患者，多采用供氧治療與加強(qiáng)支持治療的方式；對(duì)重型、危重型患者則在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，針對(duì)不同臨床表現(xiàn)的患者使用康復(fù)患者血漿、免疫球蛋白等免疫治療或糖皮質(zhì)激素治療等其他治療手段?？共《局委熕幬锊煌扑]單獨(dú)使用洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林，不推薦使用羥氯喹或聯(lián)合使用阿奇霉素，可繼續(xù)試用α-干擾素、利巴韋林（聯(lián)合使用）、磷酸氯喹、阿比朵爾；免疫治療包括康復(fù)者恢復(fù)期血漿、COVID-19人免疫球蛋白以及托珠單抗。此外，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的新冠肺炎診療方案從第三版開(kāi)始，之后每一版的治療方案都專(zhuān)章重點(diǎn)設(shè)置了中醫(yī)藥方劑和處置方法。其中，以“三藥三方”最具有代表性，即3個(gè)中成藥——金花清感顆粒、連花清瘟膠囊/顆粒、血必凈注射液，3個(gè)中藥方劑——清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)將治療新冠肺炎的適應(yīng)證納入“三藥”藥品說(shuō)明書(shū)的功能主治中，而“三方”中的清肺排毒顆粒和化濕敗毒顆粒已獲得中藥新藥臨床試驗(yàn)批件。除已獲批或緊急授權(quán)使用的新冠肺炎藥物，全球臨床在研的藥物有368個(gè)，其中上市申請(qǐng)有4個(gè)，臨床Ⅲ期有110個(gè)，臨床Ⅱ期有180個(gè)，臨床Ⅰ期有74個(gè)（圖1）。
圖1：全球新冠肺炎在研藥物研發(fā)階段
從在研藥物的作用機(jī)制來(lái)看，排名前5的分別為COVID-19棘突糖蛋白抑制劑、COVID-19棘突糖蛋白調(diào)節(jié)劑、COVID-19復(fù)制酶多蛋白1ab抑制劑、IL-6受體拮抗劑、COVID-19復(fù)制酶多蛋白1a抑制劑（圖2）。
圖2：全球新冠肺炎在研藥物作用機(jī)制
獲批中和抗體藥物
使用康復(fù)者血漿進(jìn)行治療，是應(yīng)對(duì)復(fù)雜突發(fā)傳染病的一種快速有效的應(yīng)急措施，但由于血漿來(lái)源有限，較難大規(guī)模應(yīng)用于臨床，而具有中和活性的單克隆抗體具有靶點(diǎn)明確、純度高、可大規(guī)模制備等優(yōu)勢(shì)，是應(yīng)對(duì)傳染病防治的有力武器。中和抗體通過(guò)特異性地結(jié)合S蛋白，阻斷病毒與宿主細(xì)胞受體ACE2蛋白，抑制病毒感染正常細(xì)胞。中和抗體作為有希望的新冠病毒特異性治療藥物，已經(jīng)在臨床研究中展現(xiàn)很好的治療效果。目前，全球范圍內(nèi)獲批臨床使用的中和抗體主要有5款。Bamlanivimab和Etesevimab是分別從美國(guó)和中國(guó)新冠肺炎康復(fù)患者的血液樣本中發(fā)現(xiàn)的、針對(duì)新冠病毒刺突蛋白的IgG1單克隆中和抗體，這兩個(gè)中和抗體藥物是禮來(lái)公司分別從加拿大AbCellera公司和上海君實(shí)生物（與中國(guó)科學(xué)院微生物研究所合作研發(fā)）引進(jìn)的。Bamlanivimab早在2020年11月獲得FDA緊急授權(quán)使用，成為第一個(gè)獲得新冠肺炎授權(quán)EUA的單克隆抗體。2021年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Bamlanivimab/Etesevimab雙抗體療法的緊急使用授權(quán)。2021年4月，F(xiàn)DA又撤銷(xiāo)了于2020年11月授予Bamlanivimab的緊急使用授權(quán)。有分析發(fā)現(xiàn)Bamlanivimab單藥用于SARS-CoV-2變異病毒時(shí)，會(huì)產(chǎn)生耐藥性，F(xiàn)DA認(rèn)為繼續(xù)使用該藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)將大于獲益。另外，由于Bamlanivimab/Etesevimab對(duì)Gamma突變型和Beta突變型產(chǎn)生耐藥，且這兩種突變?cè)诿勒w感染比例超過(guò)11%，2021年6月，美國(guó)相關(guān)政府宣布在美國(guó)暫停供應(yīng)Bamlanivimab/Etesevimab雙抗體療法直至另行通知。直到2021年9月，基于對(duì)FDA最新的新冠病毒變異頻率數(shù)據(jù)的評(píng)估，F(xiàn)DA和ASPR（美國(guó)應(yīng)急準(zhǔn)備與反應(yīng)助理部長(zhǎng)辦公室）才宣布恢復(fù)Bamlanivimab/Etesevimab雙抗體療法在美國(guó)全境的運(yùn)輸和分發(fā)，不再包含使用限制。除此之外，2020年11月，F(xiàn)DA授予再生元公司中和抗體組合療法REGEN-COV2（Casirivimab/Imdevimab）緊急使用授權(quán)。由韓國(guó)藥企Celltrion研發(fā)的Regdanvimab中和抗體也在2021年2月獲韓國(guó)藥品安全部門(mén)的有條件上市許可。2021年5月，F(xiàn)DA授予葛蘭素史克與Vir公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的中和抗體Sotrovimab緊急使用授權(quán)，用于病毒檢測(cè)為陽(yáng)性、有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為嚴(yán)重新冠肺炎的輕度至中度成人和青少年患者。
在研中和抗體藥物
除已獲批的幾款中和抗體之外，仍有大量中和抗體分子處于研發(fā)階段。據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2021年9月26日，全球在研的新冠肺炎中和抗體藥物已有上百個(gè)，處于臨床開(kāi)發(fā)階段的有23個(gè)（表2）?？鐕?guó)制藥藥企如禮來(lái)、阿斯利康、葛蘭素史克、艾伯維等都有各自的產(chǎn)品都在有序開(kāi)展臨床試驗(yàn)。阿斯利康的AZD7442療法Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示雖然其有效率未能達(dá)到目標(biāo)，但對(duì)于暴露后尚未感染的患者或有預(yù)防性效果。國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)在中和抗體藥物的開(kāi)發(fā)中也處于世界前列。除中國(guó)科學(xué)院微生物研究所與君實(shí)生物合作開(kāi)發(fā)的Etesevimab率先在美國(guó)獲得緊急使用授權(quán)，清華大學(xué)與騰盛博藥合作開(kāi)發(fā)的BRII-196、BRII-198；百濟(jì)神州和丹序生物合作開(kāi)發(fā)的的DXP-593、DXP-604；邁威生物研發(fā)的MW-33；神州細(xì)胞、綠葉制藥、濟(jì)民可信等企業(yè)研發(fā)的抗新冠病毒中和抗體藥物也相繼進(jìn)入臨床研究階段。
表2：全球范圍內(nèi)處于臨床研發(fā)階段的中和抗體
由于新冠病毒變異主要出現(xiàn)在S蛋白中，而中和抗體是特異性地結(jié)合S蛋白，因此，現(xiàn)有的中和蛋白很多都會(huì)面臨有效性降低的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前全球流行的Delta變異株相較于其他變異株，則在S蛋白上新增了3個(gè)重要突變“L452R”、“T478K”和“P681R”。其中，L452R突變既增加了S蛋白對(duì)受體的親和力，又降低了抗體識(shí)別，包括恢復(fù)期血清中存在的抗體以及一些臨床上重要的中和單克隆抗體的識(shí)別；T478K突變可能會(huì)直接增強(qiáng)S蛋白和受體的相互作用，并以此逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視；P681R突變可間接增強(qiáng)S蛋白介導(dǎo)的病毒入侵細(xì)胞過(guò)程，從而增加病毒的傳染力。Cell雜志上發(fā)表的一篇綜述表明，Casirivimab、Imdevimab、Etesevimab與Sotrovimab對(duì)于Delta變異仍具有一定有效性，而B(niǎo)amlanivimab已對(duì)多種變異表現(xiàn)出較弱的中和能力（圖3）。研究結(jié)果顯示，Sotrovimab對(duì)目前受到關(guān)注的新冠突變病毒株均保持活性，包括最初在巴西發(fā)現(xiàn)的P.1變體、美國(guó)加利福尼亞州發(fā)現(xiàn)的B.1.427/B.1.429變體、南非發(fā)現(xiàn)的B.1.351變體、英國(guó)發(fā)現(xiàn)的B.1.1.7變體、紐約發(fā)現(xiàn)的B.1.526變體和印度發(fā)現(xiàn)的B.1.617變體。
在臨床開(kāi)發(fā)階段的中和抗體中，艾伯維開(kāi)發(fā)的ABBV-47D11和Adagio公司開(kāi)發(fā)的ADG-20具有“廣譜”的中和效力，能夠?qū)ν蛔V系的多種冠狀病毒產(chǎn)生中和效應(yīng)。體外嵌合病毒實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，騰盛博藥開(kāi)發(fā)的BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法對(duì)廣受關(guān)注的主要病毒變異株Alpha、Beta、Gamma、Epsilon以及Delta保持中和活性。國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物楊曉明研究員團(tuán)隊(duì)最新發(fā)現(xiàn)針對(duì)Delta變異毒株有效的單克隆抗體2B11，其中和活性IC50高達(dá)5ng/ml。
圖3：目前流行的新冠突變病毒株對(duì)中和抗體療法的影響
小結(jié)
新冠疫情肆虐至今，已經(jīng)對(duì)全球公共健康、經(jīng)濟(jì)以及人們的生活方式產(chǎn)生了巨大影響。隨著新冠疫苗的大規(guī)模應(yīng)用，創(chuàng)新藥物的批準(zhǔn)以及治療方案的不斷完善，新冠肺炎的病死率已經(jīng)得到明顯控制。然而，隨著Delta等新冠病毒變異株的擴(kuò)散，在許多國(guó)家和地區(qū)疫苗接種已有一定覆蓋率的情況下仍引起新一輪疫情，抗新冠肺炎特效藥物的研發(fā)仍然是當(dāng)前首要任務(wù)。目前已有多款中和抗體藥物獲得緊急使用授權(quán)，盡管中和抗體藥物在應(yīng)對(duì)新冠病毒突變方面有所欠缺，但處于臨床開(kāi)發(fā)中的部分抗體藥物對(duì)多種變異株顯示出良好效果。小分子藥物憑借著成本低、可及性好、適合大范圍人群使用等優(yōu)點(diǎn)，有望成為抗擊新冠肺炎的利器。當(dāng)前有大量的小分子藥物處于針對(duì)新冠肺炎的臨床研究階段，普克魯胺、Molnupiravir以及AT-527等藥物已經(jīng)顯示出初步的治療潛力。期望很快會(huì)有更多有效的藥物出現(xiàn)，終結(jié)疫情進(jìn)一步傳播與蔓延。
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