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關(guān)鍵詞：身體健康
耶魯大學(xué)研究人員呼吁美國 FDA 向那些沒有報告試驗結(jié)果的人發(fā)送更多不合規(guī)提前通知。在過去八年的 58 份提前通知中，56% 是發(fā)給制藥業(yè)，沒有一份是發(fā)給聯(lián)邦研究機(jī)構(gòu)的。試驗申辦人未能將研究結(jié)果提交到 ClinicalTrials.gov 再次成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。
2021 年 11 月 12 日在線發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）的一篇觀點(diǎn)文章[1]中，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Reshma Ramachandran 和她的同事報告指出，從 2013 年到 2021 年 4 月 29 日，F(xiàn)DA 發(fā)布了 58 份不符合臨床試驗報告要求的提前通知。其中 57 份描述了潛在缺失的試驗結(jié)果信息，1 份描述了缺失的注冊信息。
根據(jù) 2007 年《FDA 修正案》（FDAAA），適用臨床試驗的“責(zé)任方”必須在試驗主要完成日期后的 12 個月內(nèi)注冊試驗并向 ClinicalTrials.gov 提交結(jié)果。
Ramachandran 及其合著者 Christopher Morten 和 Joseph Ross 表示，F(xiàn)DA 發(fā)布的 57 份提前通知僅“代表了截至 2021 年 1 月被認(rèn)定為不符合結(jié)果信息報告要求的數(shù)千項適用于 FDAAA 的臨床試驗中的一小部分”。Morten 是哥倫比亞法學(xué)院的臨床副教授，耶魯法學(xué)院的全球衛(wèi)生正義伙伴關(guān)系研究員，Ross 是耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生教授，也是耶魯-紐黑文醫(yī)院結(jié)局研究和評估中心的成員。
Ramachandran 在接受采訪時表示，“看到數(shù)千項試驗結(jié)果沒有報告，令人失望?！辈恢腊踩院陀行越Y(jié)果“對作為臨床醫(yī)生試圖為患者開藥的我們來說是個問題?！彼硎?，最令人驚訝的是“完全沒有發(fā)出通知”，而且這些信息沒有進(jìn)入美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）。
Ramachandran 和合著者發(fā)現(xiàn) FDA 沒有向任何聯(lián)邦機(jī)構(gòu)發(fā)送提前通知。在 57 份提前通知，32 份（56%）發(fā)給了制藥行業(yè)，1 份（2%）發(fā)給了醫(yī)療器械行業(yè)，18 份（32%）發(fā)給了學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，6 份（11%）發(fā)給了其它實(shí)體。Ramachandran 表示，“最大的問題是他們?yōu)槭裁催x擇這 57 項試驗發(fā)送不合規(guī)提前通知?！?/p>
三封不合規(guī)信函
FDA 執(zhí)法的第一步是發(fā)送不合規(guī)提前通知。FDA 在 4 月份向 Acceleron Pharma 發(fā)出不合規(guī)通知時，首次超越了這一初始行動限。FDA 告訴 Acceleron，未能將 dalantercept 和 axitinib 與安慰劑和 axitinib 在晚期腎細(xì)胞癌患者中的 II 期研究結(jié)果提交給 ClinicalTrials.gov 數(shù)據(jù)庫。耶魯大學(xué)研究人員指出，F(xiàn)DA 在 7 月和 8 月發(fā)布了另外兩封不合規(guī)通知，一封發(fā)給了 Accuitis 關(guān)于玫瑰痤瘡局部治療的 II 期試驗，另一封發(fā)給了學(xué)術(shù)研究人員關(guān)于術(shù)后聯(lián)合冰鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛治療的 IV 期試驗。研究指出，提前通知可能有效提高合規(guī)，并指出，在收到提前通知后提交缺失結(jié)果信息的人中，提交中位時間約為三周。但是 FDA 發(fā)布的提前通知很少，Ramachandran 表示尚不清楚 FDA 對于數(shù)千項不合規(guī)試驗是如何優(yōu)先考慮的。為說明問題的嚴(yán)重程度，他們引用了 Nicholas DeVito 和 Ben Goldacre 于 5 月發(fā)表在《JAMA 內(nèi)科醫(yī)學(xué)》上的一項研究[2]，該研究發(fā)現(xiàn)大約 60% 的試驗未能按時報告結(jié)果，超過 30%（主要完成日期在 2017 年 1 月 18 日至 2021 年 1 月 18 日之間的近 3,000 個獨(dú)立臨床試驗）從未報告過結(jié)果。該研究還發(fā)現(xiàn)，在由行業(yè)申辦的 3,951 項試驗中，43.2% 完全符合報告要求。
FDA 可以做些什么
耶魯大學(xué)研究人員列出了 FDA 可以采取的幾項措施來加強(qiáng)其執(zhí)法行動，首先是發(fā)布更多提前通知。此外，他們表示，F(xiàn)DA 可以使用由 NIH 維護(hù)的不斷更新的報告問題列表來快速識別潛在不合規(guī)問題。FDA 目前通過 NIH 的生物研究監(jiān)測計劃的調(diào)查和第三方投訴來確定潛在的不合規(guī)行為。他們還建議 FDA 公布其發(fā)布的所有提前通知，并將其發(fā)布在 FDA 的網(wǎng)站上，就像其對不合規(guī)通知所采取的措施那樣，并附上 ClinicalTrials.gov 的交叉鏈接。他們表示，這種透明度將提高公眾問責(zé)制并鼓勵及時提交缺失的信息。 他們表示，在提前通知中，如果試驗結(jié)果信息仍未報告，F(xiàn)DA 可以為進(jìn)一步的執(zhí)法行動提供明確的時間表，并在確定一方不合規(guī)時立即發(fā)送不合規(guī)通知。最后，他們說，如果 FDA 的資源或人員仍然有限，F(xiàn)DA 可以設(shè)定優(yōu)先執(zhí)行行動的客觀標(biāo)準(zhǔn)。耶魯大學(xué)的研究人員還指出，NIH 可以發(fā)揮的作用。NIH 可以使用自己的報告問題列表來識別不合規(guī)的試驗并向責(zé)任方發(fā)送提醒。此外，如果一方受 NIH 資助，NIH 可以警告扣留未來的資助資金 , 直到受助者遵守規(guī)定。 另外，研究人員還表示，國會可以為 FDA 和 NIH 的執(zhí)法工作分配資金。
新任局長可能會有所作為
Ramachandran 認(rèn)為提名 Robert Califf 是一個積極的信號 , 因為他一直專注于臨床試驗報告問題，并表示他致力于采取措施提高合規(guī)性。 Califf 和 ClinicalTrials.gov 的前任主管 Deborah Zarin 于 5 月 24 日在《JAMA 內(nèi)科醫(yī)學(xué)》上共同撰寫了一篇關(guān)于 DeVito 和 Goldacre 研究結(jié)果的評論[3]。他們指出 , 盡管數(shù)以千計的試驗不符合 FDAAA 的報告要求，但 FDA 和 NIH 都沒有利用其實(shí)施罰款或扣留撥款的法律授權(quán)。
[1] Ramachandran R, Morten CJ, Ross JS. Strengthening the FDA’s Enforcement of ClinicalTrials.gov Reporting Requirements. JAMA. Published online November 12, 2021. doi:10.1001/jama.2021.19773
[2] DeVito NJ, Goldacre B. Evaluation of Compliance With Legal Requirements Under the FDA Amendments Act of 2007 for Timely Registration of Clinical Trials, Data Verification, Delayed Reporting, and Trial Document Submission. JAMA Intern Med. 2021;181(8):1128–1130. doi:10.1001/jamainternmed.2021.2036
[3] Zarin DA, Califf RM. Trial Reporting and the Clinical Trials Enterprise. JAMA Intern Med. 2021;181(8):1131–1132. doi:10.1001/jamainternmed.2021.2041