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關(guān)鍵詞：陳皮
圖3 Fisogatinib（CTR20190180）主要終點指標
國內(nèi)外I期臨床階段的品種
I期臨床品種則相對較多，分別為國外藥企H3Biomedicine的H3B-6527、Incyte的INCB-62079；國內(nèi)藥企有諾誠健華的ICP-105、廣東眾生的ZSP-1241、浙江海正的HS-236、貝達藥業(yè)的BPI-43487、首藥控股的SY-4798、和譽生物的ABSK-011等。
H3Biomedicine是位于美國的腫瘤藥物開發(fā)公司，開發(fā)的靶點主要有ERα、FGFR4、SF3b、STING；最高階臨床II期（H3B-6545，乳腺癌）；FGFR4抑制劑H3B-6527在公司的產(chǎn)品線中相對靠前。
圖4 H3Biomedicine主要產(chǎn)品管線
Incyte致力于新藥的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)（主攻方向為腫瘤、炎癥、自身免疫），代表品種為年銷28億美元的腫瘤藥物蘆可替尼；且在FGFR抑制劑開發(fā)方向上，已成功獲得上市品種Pemigatinib，為FGFR1-3抑制劑；而其對FGFR4抑制劑的開發(fā)，已有品種INCB-62079。
圖5 Incyte公司主要產(chǎn)品管線
國內(nèi)FGFR4抑制劑的開發(fā)，如上所述，各大公司根據(jù)公司的發(fā)展階段不同，往往都不會對早期臨床階段的品種進行過多的信息披露，故此將結(jié)合國內(nèi)化合物專利申請進行共同分析。
國內(nèi)FGFR4抑制劑專利申請統(tǒng)計
通過簡單查詢國知局SIPOP，對部分關(guān)鍵詞進行檢索，國內(nèi)FGFR4抑制劑的專利申請最早可追溯到2014年，申請人為衛(wèi)材公司；之后諾華、因賽特相繼申請專利進行保護，時間主要集中在2016年；再之后是國外的藍圖藥業(yè)。
國內(nèi)的藥企開始大量申請FGFR4抑制劑相關(guān)化合物專利，涉及的藥企眾多，如成都融科博海、浙江海正藥業(yè)、江蘇豪森、上海瀚森、上海昂睿醫(yī)藥、杭州英創(chuàng)醫(yī)藥、石藥中奇、石藥歐意、廣東眾生藥業(yè)、上海和譽生物、武漢宇科源醫(yī)藥、南京圣和藥業(yè)、北京加科思、廣東先強藥業(yè)、首藥控股、溫州醫(yī)科大學(xué)、貝達藥業(yè)、上海醫(yī)藥、四川大學(xué)、保仕健生物、齊魯制藥、北京鑫開元醫(yī)藥、四川大學(xué)華西醫(yī)院等等。
綜合上述已申請IND的公司來看，初步可推斷出首藥控股、貝達藥業(yè)、和譽生物、廣東眾生、浙江海正已公開的化合物專利。
表1 國內(nèi)部分重點FGFR4抑制劑化合物專利
重點化合物專利介紹
浙江海正藥業(yè)
浙江海正，F(xiàn)GFR4抑制劑的化合物專利最早的申請?zhí)枮椤癈N201710003456.7”，申請日為2017年1月，共有25項權(quán)利要求，專利共70頁，其中權(quán)利要求15主要保護了14個具體的化合物。說明書中，除化合物的制備外，生物活性方面實施例主要是進行了酶FGFR1~4活性、肝癌細胞Huh7活性、人肝癌細胞Hep 3B裸鼠移植瘤模型腫瘤體內(nèi)生長抑制活性的測定。
圖6 CN201710003456.7保護的具體化合物結(jié)構(gòu)
廣東眾生藥業(yè)
廣東眾生，F(xiàn)GFR4抑制劑化合物專利較早的申請時間為2017~2018年，綜合申請?zhí)枴癈N201780070537.7”和“CN201880071116.0”兩篇專利，其要保護的化合物主要有3個，如下圖所示。
圖7 CN201880071116.0保護的具體化合物結(jié)構(gòu)
上海和譽生物
上海和譽生物，F(xiàn)GFR4抑制劑的化合物專利最早的申請?zhí)枮椤癈N201780051138.6”，申請日期為2017年12月，共8項權(quán)利要求，33頁，具體保護的化合物近469個。
圖8 CN201780051138.6保護的馬庫士結(jié)構(gòu)
首藥控股
首藥控股，F(xiàn)GFR4抑制劑的化合物專利最早的申請?zhí)枮椤癈N201811145114.X”，申請時間為2018年09月，共10項權(quán)利要求，其中權(quán)利要求6主要保護了30個具體的化合物。生物活性方面實施例主要是進行了體外蛋白活性測定、細胞增殖活性測定。
圖9 CN201811145114.X保護的部分化合物結(jié)構(gòu)
貝達藥業(yè)
貝達藥業(yè)，F(xiàn)GFR4抑制劑的化合物專利最早的申請?zhí)枮椤癈N201980061921.X”，申請時間2019年09月，馬庫什通式如下所示。
圖10 CN201980061921.X保護的化合物馬庫什通式
參考：
1. http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml
2. https://www.h3biomedicine.com/science/#pipeline
3. https://www.incyte.com/what-we-do/pharmaceutical-portfolio
4. http://www.sipop.cn/module/gate/homePage.html
5. https://www.cde.org.cn/
6. https://db.yaozh.com/