紅棗補血？白血病患者天天吃，醫(yī)生復(fù)查時忍不住質(zhì)問：你干了啥？
關(guān)鍵詞：白血病
▲Destiny-Breast 03顯示Enhertu的PFS顯著優(yōu)于Kadcyla
有意思的是，在SABCS 2021會議上，Enhertu還公布了名為DAISY的II期生物標志物研究，納入了三組晚期乳腺癌患者，即HER2高表達、低表達和無表達患者，結(jié)果顯示HER2高表達組應(yīng)答率為69%(47/68)、低表達組為33%（24/72）、無表達組為31%（11/36），PFS三組分別為11.1、6.7和4.2個月。Enhertu對于HER2低表達和無表達人群都有效果，ORR與化療類似，這可能也是與ADC藥物旁觀者效應(yīng)特性有關(guān)。
Enhertu的Destiny-Breast系列試驗還在向更前線的治療探索，從末線治療到前線，目前其他在研的采用了新型載荷Her2 ADC也采取這樣的策略，包括Byondis公司的trastuzumab duocarmazine在開展末線研究，和榮昌生物的disitamab vedotin，在用于有肝轉(zhuǎn)移HER2+乳腺癌的研究。
除了ADC的進展之外，盡管PD-(L)1抑制劑對于HER2+乳腺癌并未顯示效果，但是目前有不少嘗試與HER2+靶向藥物聯(lián)用，包括羅氏正在開展Trastuzumab Emtansine與 Atezolizumab 或安慰劑連用于HER2+且PD-L1陽性的晚期乳腺癌中?？祵幗苋鹪赟ABCS 2021會議上公布了KN026（抗HER2雙特異性抗體）聯(lián)合KN046（PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體）治療轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌患者初步結(jié)果，入組36例受試者中多數(shù)已經(jīng)接受3線以上HER2靶向治療，22例可評估患者中ORR為50%，1例達到CR,mPFS為5.6個月。盡管目前數(shù)據(jù)有限，但也為末線患者無化療方案提供選擇性。
2、
CDK4/6抑制劑前線探索的憂喜
CDK4/6抑制劑也在向前線治療探索。目前上市的三大CDK4/6抑制劑中，輝瑞以CDK4/6抑制劑Ibrance的上市成為HR+/HER2-領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者，去年為輝瑞公司貢獻了 50 億美元，一直希望將Ibrance能批準用于前線乳腺癌，但連續(xù)兩個早期人群試驗失敗，Pallas研究用于HR+/Her2-ve 早期乳腺癌的男性和女性，Penelope-B試驗完成新輔助化療和腫瘤切除術(shù)后仍有浸潤性疾病、存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的HR+/HER2-早期乳腺癌，試驗結(jié)果沒有達到延長iDFS（侵襲性無病生存）的主要終點。
而禮來 (Lilly) 的 CDK4/6 抑制劑 Abemaciclib 于2021年10月13日獲得批準用于輔助治療 HR 陽性、Her2 陰性、淋巴結(jié)陽性、復(fù)發(fā)風(fēng)險高且 Ki-67 評分至少為 20% 的乳腺癌患者，盡管無論Ki-67分數(shù)，在高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者中已經(jīng)顯示了iDFS優(yōu)勢,但在Ki-67≥20%中療效更為顯著，所以獲批加上了這一人群限制，這是第一個FDA批準的用于乳腺癌輔助治療的CDK4/6抑制劑。在今年ESMO會議上更新的2年和3年DRFS（無遠處轉(zhuǎn)移生存），同樣證明了Abemaciclib對于高風(fēng)險HR陽性人群輔助治療的有效性。但對于細胞增殖標志物Ki-67 分數(shù)的要求可能會限制一部分市場機會。
▲長期隨訪證明了Abemaciclib作為輔助治療有效性
另一個也在沖擊輔助治療市場的還有諾華的 Ribociclib ，其正在進行的NATALEE試驗將于明年年底發(fā)布結(jié)果，與MonarchE研究不太一樣的是，NATALEE納入的是中危和高危患者人群，而從MonarchE成功的結(jié)果看，對于高危人群來說療效更為明確，所以Natalee試驗成功與否可能也會與最終納入不同風(fēng)險程度患者比例有關(guān)。
3、
SERD的崛起
氟維司群是選擇性雌激素受體降解劑（SERD），是唯一被批準用于治療乳腺癌的藥物，可作為ER下調(diào)劑。隨著專利過期，AZ也在為這個昔日重磅炸彈藥物尋找繼承者，Camizestrant，是一個口服選擇性ER降解劑（ngSERD)，但無論其SERENA-2用于二線治療，或者SERENA-4目標一線治療人群的試驗都需要到2022年后才有初步結(jié)果。
▲目前處于臨床的主要SERD有有效性和安全性對比
下一代口服SERD抑制劑競爭也十分激烈。賽諾菲公布了SERD amcenestrant名為AMEERA-1的研究：amcenestrant聯(lián)合靶向抗癌藥CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）在HR+/ HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌，結(jié)果顯示ORR為34%、CBR為74%。這是賽諾菲重組腫瘤業(yè)務(wù)的重要一步。其關(guān)鍵III期針對二線治療人群的 AMEERA-3 需要推遲到明年才有結(jié)果。
而最先公布III期試驗結(jié)果的會是Radius公司的Elacestrant，EMERALD試驗要求必須使用過CDK4/6抑制劑，這也是這個試驗與其他ER降解劑二線治療試驗設(shè)計最大區(qū)別，主要終點包括了全人群的PFS和ESR1突變?nèi)巳旱腜FS。ESR1在原發(fā)性乳腺癌中突變率很低，不到5%，但在接受過內(nèi)分泌治療進展后患者中比例可增加至約30%。SABCS 2021會議上結(jié)果顯示在所有人群均相對氟維司群PFS有提高。
▲EMERALD試驗結(jié)果
除此之外，輝瑞與Arvinas合作，獲得了PROTAC SERD ARV-471，認為對ER蛋白可進行多輪降解使得效力更高。SABCS 2021也報告了初步療效結(jié)果，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，截至2021年6月6日，50 名患者接受單藥遞增治療。未達到最大耐受劑量且未觀察到劑量限制性毒性 (DLT)。最常見 (≥10%) 的治療相關(guān)不良事件 (TRAE) 是惡心 (24%)、疲勞 (12%) 和嘔吐 (10%)，在可評估臨床獲益（確認完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定≥24 周）的34名患者中，CBR為41%。并在接受過CDK 4/6抑制劑治療的患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的臨床活性（41% CBR）。ARV-471現(xiàn)在正在VERITAC II期單藥研究，每天一次200 mg和500mg。