難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的生物學因素
——罕見的人類乳頭瘤病毒(HPV)相關性ITP臨床報告
王文生朱平馬明信玉積仁王穎(北京大學第一醫(yī)院血液內科北京籍100034)
摘要
目的:特發(fā)性血小板減少性紫癜(Idiopathicthicthrombonictonicticton)是臨床上最常見的出血性疾病。因為患者的血液中可以檢測到抗血小板抗體，所以也被稱為免疫性血小板減少性紫癜(Immunethromboytopenicpura、ITP)。通常的治療(皮質激素、脾切除等)可以使很多患者(70%左右)的血小板保持在安全水平，但仍有一部分患者對通常的治療沒有反應，或者有反應，但不能減量或停藥，是難以治療的ITP。難治性ITP的發(fā)生與許多因素有關，生物學因素尤其重要。本文首次通過文獻復習報道了典型的人型乳頭瘤病毒(Humanpapillomavirus、HPV)相關性難治性ITP，以強調難治性ITP病因學診斷和治療的重要性為目的。方法:復習ITP相關生物學因素研究的最新進展，首次報告罕見人類乳頭瘤病毒(HPV)相關難治性ITP診療過程，進一步闡明難治性ITP相關生物學因素的發(fā)現(xiàn)和治療對難治性ITP的重要意義。結果:難治性ITP的發(fā)生和持續(xù)性與生物學因素，特別是病毒因素密切相關，本例難治性ITP患者ITP的發(fā)生和持續(xù)性是HPV感染引起的，其血小板減少的機制也以免疫破壞為主，免疫抑制治療有效但不能清除，反而加重HPV感染最終失敗，根治HPV是治愈ITP的關鍵結論:難治ITP的發(fā)生和持續(xù)與生物因素，特別是病毒因素密切相關，與難治ITP相關的生物因素，特別是病毒因素的發(fā)現(xiàn)和相應的治療是治愈ITP的關鍵。中國新聞發(fā)布會，中國新聞發(fā)布會通常的治療措施是皮質激素、脾切除、免疫抑制藥等，這些措施可以緩解很多ITP患者(70%左右)的病情，血小板數(shù)達到安全水平穩(wěn)定，但有些患者對上述治療措施沒有反應或反應持續(xù)時間短，有些患者反應好，但藥量減少或停藥難治ITP的原因很多，主要是因為對ITP生物學的本質認識不足[1]，血小板減少的機制中存在血小板減少等其他機制，因此有人用血小板生成素和白介素-11等治療ITP取得了一定的效果[1]。即使免疫性血小板減少，免疫破壞機制的原因也多種多樣，其中生物學因素尤其是病毒因素非常重要，在治療ITP的同時，消除相關病因與治療的成敗有關。
實際上病毒感染與ITP的關系是眾所周知的，但以前急性ITP的發(fā)病可能與病毒感染有關，據統(tǒng)計，80%的急性ITP在病毒感染后經常發(fā)生病毒感染相關性血小板減少，慢性ITP的發(fā)病似乎與病毒感染的關系不太密切，但隨著病毒感染的病譜的擴大，很多慢性持續(xù)性病毒感染也引起了ITP，這里的人類免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝病毒(HCV)是一個很好的例子。目前，ITP相關的DNA和RNA病毒已經達到十幾種[3][5]，主要包括皰疹病毒、人類微小病毒B19、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、風疹病毒、肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)等。
病毒引起的ITP發(fā)病機制復雜，可能包括以下幾點[5]:①病毒抗原與相應抗體結合為免疫復合物，沉積在血小板和巨大核細胞上，破壞增加。②病毒可以改變血小板膜糖蛋白的結構，改變抗原性，形成自己的抗體，破壞血小板。③機體產生的抗病毒抗體通過分子模擬機制與血小板表面的糖蛋白產生交叉反應，或者激活補充系統(tǒng)破壞血小板。④病毒直接作用于巨大核細胞形成核病毒包復體，血小板減少。病毒感染后引起自身免疫反應的抗原決策群通常位于血小板膜糖蛋白GPIb/IIIA、GPV和GPIb/GPIX?？偩褪钦f，深入研究病毒感染引起的ITP發(fā)病機制的未知環(huán)節(jié)，有助于對病毒感染引起的ITP和其他免疫性疾病的預防和治療提出新的對策。
上述引起ITP的病毒因素中，麻疹、風疹、流行性腮腺炎等感染是急性過程，其病程自限，其引起的ITP也多為急性ITP，呈自限過程。而有些病毒則引起慢性持續(xù)性感染，常常導致慢性ITP。這其中有些感染過程是相當隱匿的，在不能判定某種病毒感染為ITP病因的情況下就不能給以相應的抗病毒治療，這時ITP往往成為常規(guī)治療無效的難治性ITP。
有些細菌也可能引起慢性持續(xù)性感染，它們與難治性ITP的關系也越來越受到人們的關注。最近的兩項研究表明，幽門螺旋桿菌(HelicobacterPylori、HP)可以促進ITP的發(fā)生和持續(xù)，因此根除HP可以改善ITP的病程，減輕ITP的程度。證據顯示，最初發(fā)現(xiàn)7例HP感染的ITP患者在根除HP后，ITP好轉[6]。之后，研究了30例慢性ITP患者，13/30感染了HP，12/13感染者HP被根除，這12例中6例血小板的計數(shù)上升了[7]。但是James等先后對4例和10例感染HP的ITP病人進行同樣的HP根除治療，在根除HP后，并沒有發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)上升[1]。我們也在一些ITP患者中進行了HP檢查(13C呼氣試驗)，4例接受檢查的ITP患者中只有1例HP陽性，該HP陽性患者根除HP治療后血小板數(shù)沒有上升。
表1列出了在ITP患者中發(fā)現(xiàn)的慢性持續(xù)感染的原因，包括HIV1、HCV和HP感染。
表1. ITP病人的持續(xù)性感染
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