外周t細胞淋巴瘤的治療選擇
外周T細胞淋巴瘤領(lǐng)域涌現(xiàn)了很多進展。大部分實驗集中在調(diào)查新藥在復(fù)發(fā)腫瘤中的作用或與其他藥物聯(lián)合的協(xié)同作用。同時，一些新藥進入治療前言。2009年，pralatrexate已經(jīng)成為第一種用于治療外周T細胞淋巴瘤的藥物。去年夏天，另外兩種藥物獲批，分別是romidepsin和brentuximabvedotin。Brentuximabvedotin用于治療間變大的細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。天津市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科趙培起
PROPEL試驗主要研究pralatrexate治療復(fù)發(fā)或難治外周T細胞淋巴瘤的情況。整體效率為29%，中位有效期為10.1個月。Romidepsin試驗包括131名外周T細胞淋巴瘤患者。整體效率為25%，完全緩和15%，中位有效期為17個月。94%的完全緩解患者在考試結(jié)束前沒有進展。Pralatrexate和Romidepsin作為三四線的治療選擇是有效的藥物。如果這些藥物在治療前期使用，效率可能會更高。
Brentuximabvedotin在CD30陽性復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤和間變大的細胞淋巴瘤中有效率。這種藥主要是目標CD30分子。CD30抗體附著在腫瘤細胞表面，內(nèi)吞入細胞，化療藥物進入細胞核。大部分間變大細胞淋巴瘤表達CD30分子。在含有58例病例的II期臨床試驗中，效率為86%，完全緩解率為53%。這個結(jié)果非常顯著。雖然間變大細胞淋巴瘤在T細胞淋巴瘤的比例較低，大約為15-20%，但是藥物的有效率是很高的。
這個夏天關(guān)于苯達莫司汀治療復(fù)發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤的前期數(shù)據(jù)也已得到。38例患者中，效率為47%，但中位有效期短，僅157天。數(shù)據(jù)顯示，苯達莫司汀對這些患者仍然有效。
研究Pralatrexate的方法有些不同。盡管CHOP方案持續(xù)緩解患者病情的證據(jù)還不確定，但大多數(shù)患者使用CHOP方案可以完全緩解。目前，國際試驗正在調(diào)查這些緩解的患者是否可以用Pralatrexate維持?；颊唠S機以2:1的比例接受Pralatrexate的治療和觀察。這是在考試中開放的。在I//II期的Pralatrexate治療皮膚T細胞淋巴瘤的試驗中，患者用量為15mg/m2時，患者效率為45%，該用量低于侵襲性淋巴瘤的一半標準用量。目前一個I期臨床試驗正在研究Pralatrexate和bexarotene聯(lián)合應(yīng)用治療皮膚T細胞淋巴瘤，而后者主要是用于治療蕈樣霉菌病。
由于可選擇性越來越多，復(fù)發(fā)患者的獲益越大。盡管沒有一個藥物適用于所有個體，但是對于某一個個體就意味著更多的選擇。目前，大多數(shù)藥物都在持續(xù)服藥，如果一種藥物有效，有效期將最大化。在CD30陽性間變大的細胞淋巴瘤中，Brentuximabvedotin效率非常高。目前，最近的測試正在調(diào)查Brentuximabvedotin在其他CD30陽性腫瘤中的效果。目標是找到有效的最低CD30表現(xiàn)率。這些實驗有助于我們推斷哪些患者適用這個藥物。
對于其它的藥物，例如Pralatrexate和Romidepsin，我們?nèi)匀蝗狈ο鄳?yīng)的標記來預(yù)測哪些患者有效。Pralatrexate的試驗表明，AITL的患者可能沒有效果。盡管早期NCI對Romidepsin的高效率較低，但大宗試驗表明各亞型之間的高效率相似。由于目前臨床試驗中各亞型患者數(shù)量較低，很難決定哪個亞型患者的預(yù)后更好或更差。
其他有意義的藥物包括CCR4的抗體KW-0761。許多T細胞和T細胞淋巴瘤表達CCR4。在一個日本的關(guān)于KW-0761治療HTLV-1相關(guān)的淋巴瘤試驗中，26例患者的有效率為50%。入組的病人的CCR4陽性。目前正盡力入組更多的患者來證實HTLV-1患者的有效率。
對于鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者，L-asparaginase可能有效。鼻腔NK/T細胞淋巴瘤主要發(fā)生在亞洲，大部分患者的EBV陽性。一項試驗正在調(diào)查L-asparaginase在這部分淋巴瘤中的效率。
目前，日本正在制定新的治療方案(SMILE):類固醇、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、L-asparaginase和依賴泊苷。這個方案在鼻腔NK/T細胞淋巴瘤中的有效率非常高。我們最近也在應(yīng)用這個方案，證實了這一點。因此，SMILE對該病非常有效。特別是有效藥物的鑒定有助于提高鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者的預(yù)后。美國的一個研究將Pralatrexate納入到治療方案中，它與CHOP方案聯(lián)合。這個方案類似于HyperCVAD。
T細胞淋巴瘤的兩種藥物Pralatrexate和Romidepsin剛剛應(yīng)用，很多醫(yī)生不熟悉副作用。Pralatrexate的主要副反應(yīng)是粘膜炎，尤其是口腔潰瘍。應(yīng)用Pralatrexate的患者有一定程度的口瘡。早期試驗表明，葉酸和維生素B12能有效緩解，尤其是重度粘膜炎。藥物試驗劑量為30mg/m2時，部分患者有III/IV度粘膜炎。最好的介入方案是保持這個劑量一周，大部分患者一周內(nèi)緩解。其他可供選擇的方法包括亞葉酸鈣、冰和漱口，但沒有研究表明粘膜炎的發(fā)生率可以有效降低。相對溫和的疾病，Pralatrexate一般從小劑量開始，例如20mg/m2，如果沒有副反應(yīng)，劑量會逐漸增加。該方案部分根據(jù)皮膚T細胞淋巴瘤的研究，該腫瘤中Pralatrexate的用量從30mg/m2下降到10mg/m2。使用量為15mg/m2時，效率仍然很高。當劑量低于15mg/m2，有效率明顯降低。該試驗時，粘膜炎的發(fā)生率低于PROPEL試驗。這個實驗很少有III/IV度粘膜炎。Pralatrexate最常見的血液學副反應(yīng)是血小板減少癥，藥物停用一周，副反應(yīng)緩解。
Romidepsin的耐受性較好，主要是QT間期的延長。在最近皮膚T細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤的臨床試驗總，幾乎未見III度或IV度的QT延長。前期試驗應(yīng)用了更高劑量的藥物，或許過高估計了QT期長。此外，研究人員逐漸知道，目前應(yīng)用的大部分藥物都會導致QT期間的延長。在最近的Romidepsin臨床試驗中，QT期間延長的發(fā)生率很低。Romidepsin的主要血液學毒性仍然是血小板減少癥。類似于Pralatrexate，Romidepsin停用一周，血小板將恢復(fù)到正常水平。
在Pro領(lǐng)先的II期試驗中，Brentuximab的III/IV度中性粒細胞減少率為21%，血小板減少癥為14%，外周神經(jīng)毒性為10%。這些副反應(yīng)是可控的。
這是一個令人興奮的時代，但這種興奮必須謹慎控制。由于T細胞淋巴瘤沒有得到很好的控制，人們強烈希望將這些藥物納入治療方案。當然，最好的方法是臨床試驗。在實驗室研究階段，Pralatrexate和吉西他濱聯(lián)合的前景令人興奮，但I期試驗證明兩者聯(lián)合有非常嚴重的毒副反應(yīng)，沒有看到合作效率。當患者的治療效果不是很好的時候，我們試圖聯(lián)合使用藥物來提高效率。盡管如此，藥物應(yīng)在設(shè)計良好的臨床試驗的前提下共同應(yīng)用。因此，我們必須盡量加入更多的病例，獲得更有意義的數(shù)據(jù)。
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