新型抗菌藥物思福諾?全國(guó)首處落地，開(kāi)創(chuàng)多重耐藥感染精準(zhǔn)治療新格局
關(guān)鍵詞：抗菌
劈"金"斬"疾"遏制耐藥
?思福諾?是全球首個(gè)可以覆蓋產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌目細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，克服了既往β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑不能覆蓋產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的問(wèn)題
?思福諾?是全球首個(gè)能夠覆蓋碳青霉烯耐藥腸桿菌目細(xì)菌全酶型的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，具有廣譜抑酶活性
8月13日，輝瑞旗下新型抗菌藥物思福諾?（注射用氨曲南阿維巴坦鈉，以下簡(jiǎn)稱"氨曲南/阿維巴坦"）在上海多家醫(yī)院開(kāi)出全國(guó)首日處方。作為全球首個(gè)針對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBL）細(xì)菌的、且覆蓋碳青霉烯耐藥腸桿菌目細(xì)菌（CRE）全酶型的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，思福諾?的上市標(biāo)志著我國(guó)在應(yīng)對(duì)多重耐藥革蘭陰性菌感染治療領(lǐng)域迎來(lái)突破性進(jìn)展，開(kāi)創(chuàng)抗感染治療邁向精準(zhǔn)治療新格局。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院主任醫(yī)師毛青教授開(kāi)出思福諾?全國(guó)首日處方
高博上海閘新中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/上海力泉醫(yī)院主任醫(yī)師朱駿教授開(kāi)出思福諾?全國(guó)首日處方
直擊金屬酶填補(bǔ)產(chǎn)金屬酶感染的治療空白
抗菌藥物耐藥（AMR）是當(dāng)今全球面臨的最大健康威脅之一。2021年，全球因細(xì)菌耐藥性相關(guān)死亡達(dá)471萬(wàn)人[1]。如果不采取有效措施，到2050年，每年因耐藥性感染導(dǎo)致的死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)1000萬(wàn)[2]。在臨床面臨的諸多耐藥菌中，最重要的是碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌（CRGNB），尤其是近年迅速增加的碳青霉烯耐藥腸桿菌目細(xì)菌(CRE)，因耐藥機(jī)制復(fù)雜、治療手段有限，為患者生命健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅。CHINET數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)近年來(lái)CRE檢出率和耐藥率呈上升趨勢(shì)并始終保持高位。在2005年-2024年，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從3.0%和2.9%上升到22.6%和23.4%，大腸埃希菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從1.1%和1.4%上升到2.0%和2.3%，總體耐藥率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[3]。
產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的碳青霉烯耐藥腸桿菌目細(xì)菌（MBL-CRE）在過(guò)去十年間在全球范圍內(nèi)的病例數(shù)顯著攀升，且在亞洲報(bào)道的病例數(shù)高于其他地區(qū)[4]。產(chǎn)MBL的CRE感染的危險(xiǎn)因素眾多，主要包括既往定植、使用抗菌藥物、入住ICU、侵入性操作等。MBL-CRE感染部位包含呼吸道、血液及腹腔等。CHINET數(shù)據(jù)顯示：2023年我國(guó)MBL-CRE菌株在CRE菌株中占比高達(dá)39.3%[5]。產(chǎn)MBL的CRE感染死亡率相對(duì)其他感染更高，30天總體死亡率高達(dá)29.7%[6]。MBL-CRE是具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的急重癥多重耐藥超級(jí)細(xì)菌感染，可水解并導(dǎo)致幾乎所有抗菌藥無(wú)效。由于沒(méi)有針對(duì)性藥物，給臨床治療感染性疾病帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[7]。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院主任醫(yī)師毛青教授表示，"產(chǎn)生碳青霉烯酶是腸桿菌目細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥最主要的機(jī)制。金屬酶（MBL）是碳青霉烯酶的重要亞型，作為當(dāng)前最難應(yīng)對(duì)的耐藥酶之一，它可水解幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，耐藥菌株突變速度非常快，而且常與其他耐藥酶共同表達(dá)，導(dǎo)致傳統(tǒng)治療方案療效極差，嚴(yán)重威脅患者生命。思福諾?的上市填補(bǔ)了我國(guó)針對(duì)MBL耐藥菌臨床治療藥物的空白，克服了國(guó)內(nèi)現(xiàn)有酶抑制劑復(fù)方制劑不能覆蓋MBL的問(wèn)題，為臨床提供了新的治療選擇，改善患者預(yù)后，為應(yīng)對(duì)耐藥菌感染帶來(lái)新的希望。"
思福諾?由氨曲南（一種單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素）和阿維巴坦（一種非β-內(nèi)酰胺的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑）組合而成[8],[9]。MBL作為一類當(dāng)前β-內(nèi)酰胺酶抑制劑無(wú)法抑制的β-內(nèi)酰胺酶，可水解幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，但對(duì)氨曲南等單環(huán)類β-內(nèi)酰胺抗生素?zé)o作用。然而，MBL常同時(shí)會(huì)與其他β-內(nèi)酰胺酶表達(dá)，這些β-內(nèi)酰胺酶會(huì)水解氨曲南，限制了氨曲南單藥治療的臨床應(yīng)用[10]。氨曲南與阿維巴坦的聯(lián)合使用可恢復(fù)氨曲南對(duì)同時(shí)產(chǎn)MBL和其他β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌的抗菌活性，為多重耐藥革蘭陰性菌提供耐受性良好且有效的治療方案[14]。
全酶型覆蓋為CRE感染治療帶來(lái)新突破
當(dāng)前，多重耐藥菌感染問(wèn)題嚴(yán)重，已成為威脅全球公共衛(wèi)生的"隱形瘟疫"，受到各國(guó)重視。而CRE的持續(xù)擴(kuò)散，尤其是MBL菌株的高占比，進(jìn)一步加劇了耐藥危機(jī)的嚴(yán)峻性。如果抗菌藥物耐藥性持續(xù)上升，即使輕微感染也可能會(huì)危及患者生命，嚴(yán)重感染則可能會(huì)無(wú)法治療，許多常規(guī)醫(yī)療操作可能會(huì)因風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高而無(wú)法實(shí)施，威脅患者生命安全。
高博上海閘新中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/上海力泉醫(yī)院主任醫(yī)師朱駿教授表示："由于革蘭氏陰性菌對(duì)抗生素具有很強(qiáng)的耐藥性，它們已成為全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。在2024年，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的細(xì)菌重點(diǎn)病原體清單中，CRE被認(rèn)為是對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成最嚴(yán)重威脅的抗生素耐藥的細(xì)菌病原體之一，列入關(guān)鍵優(yōu)先級(jí)名單[11]。為應(yīng)對(duì)這一'超級(jí)細(xì)菌'帶來(lái)的臨床挑戰(zhàn)，亟需針對(duì)性的藥物。"
氨曲南和阿維巴坦的組合，可以覆蓋CRE的ABCD全酶型。氨曲南與青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合后，可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞裂解和死亡。氨曲南對(duì)Ambler B類酶（金屬β-內(nèi)酰胺酶）穩(wěn)定。阿維巴坦是非β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與相應(yīng)的水解酶形成共價(jià)結(jié)合物后起作用。阿維巴坦可抑制Ambler A類和C類β-內(nèi)酰胺酶以及某些D類β-內(nèi)酰胺酶，包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）和OXA-48碳青霉烯酶以及AmpC酶，阿維巴坦不會(huì)抑制B類酶，并且不能抑制許多D類酶[12]。
精準(zhǔn)治療，突破耐藥困境
"思福諾?是全球首個(gè)能夠覆蓋CRE全酶型的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。通過(guò)固定復(fù)方設(shè)計(jì)，思福諾?不僅能夠覆蓋KPC和OXA-48碳青霉烯酶，還有效針對(duì)產(chǎn)MBL細(xì)菌，在改善患者治療結(jié)局的同時(shí)降低耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。思福諾?的上市為臨床提供了全新的治療武器，有助于遏制這類超級(jí)細(xì)菌的進(jìn)一步擴(kuò)散。"朱駿教授表示。
"新型抗菌藥物的臨床可及，可以延緩耐藥性的產(chǎn)生并最大化患者獲益。"毛青教授強(qiáng)調(diào)，"對(duì)于耐藥菌高流行區(qū)域及高?；颊咄ㄟ^(guò)同步進(jìn)行藥敏與酶型鑒定，可以加速CRE診斷，準(zhǔn)確識(shí)別病原體和耐藥機(jī)制的基礎(chǔ)上，早期精準(zhǔn)抗菌治療是降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的有效干預(yù)措施，改善CRE感染患者預(yù)后。"
思福諾?于2025年6月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，用于治療由革蘭陰性菌引起的治療藥物選擇有限或無(wú)替代治療的成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI），醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）。兩項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)REVISIT和ASSEMBLE用于支持思福諾?獲批，試驗(yàn)評(píng)估了思福諾?在治療因革蘭陰性菌（包括產(chǎn)MBL的多重耐藥菌）引起的嚴(yán)重感染中的療效、安全性和耐受性。在治療多重耐藥革蘭陰性菌（包括產(chǎn)MBL菌）引起的cIAI和HAP/VAP中，REVISIT試驗(yàn)組微生物應(yīng)答率76%[13]。ASSEMBLE研究表明，氨曲南/阿維巴坦±甲硝唑治療產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌感染的cIAI、HAP/VAP、復(fù)雜尿路感染（cUITI）或血流感染（BSI）患者，治愈訪視（TOC）時(shí)的臨床治愈率為41.7%，高于對(duì)照組接受最佳可用治療（BAT）治療的患者（臨床治愈率0%），28天全因死亡率明顯低于BAT治療組（8.3%vs.33.3%）[14]。國(guó)內(nèi)外多個(gè)權(quán)威指南一致推薦氨曲南/阿維巴坦用于產(chǎn)MBL的CRE感染患者的治療[15],[16],[17],[18],[19]。
目前思福諾?在北京、杭州、濟(jì)南、長(zhǎng)沙、成都等全國(guó)多地陸續(xù)上市，正加速惠及更多患者，滿足臨床治療的迫切需求。
關(guān)于思福諾?（氨曲南/阿維巴坦）
思福諾?適用于治療18歲及以上患者治療藥物選擇有限或無(wú)替代治療的下列感染：
復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）
本品適用于與甲硝唑聯(lián)合治療由下列敏感革蘭陰性菌引起的治療藥物選擇有限或無(wú)替代治療的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、陰溝腸桿菌復(fù)合群、弗勞地枸櫞酸桿菌復(fù)合群、粘質(zhì)沙雷菌和奇異變形桿菌。醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）
本品適用于由下列敏感革蘭陰性菌引起的治療藥物選擇有限或無(wú)替代治療的醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌復(fù)合群、大腸埃希菌、粘質(zhì)沙雷菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌、奇異變形桿菌、摩氏摩根菌。
這些具有多重耐藥性的革蘭陰性菌已被世界衛(wèi)生組織列為重點(diǎn)優(yōu)先病原體，包括耐碳青霉烯腸桿菌目細(xì)菌（包括產(chǎn)MBL-CRE）和嗜麥芽窄食單胞菌[20],[21]。
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