47歲男子每天堅持喝枸杞水降血糖、養(yǎng)腎，半年后健康狀況如何了？
關(guān)鍵詞：血糖
隨著新藥開發(fā)趨于全球化，國際多中心臨床試驗
（Multi-regional clinical trual
，
MRCT
）已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，并成為新藥注冊臨床試驗數(shù)據(jù)的主要來源，用于不同國家的新藥申請。
作為新藥全球研發(fā)過程中臨床試驗的一種組織形式，
MRCT
在設(shè)計、實施、分析、管理等方面比一般的臨床試驗更為復(fù)雜。在
MRCT
中，藥物治療效果在不同地區(qū)的差異，往往是解釋
MRCT
結(jié)果最大的困難之一，也是藥品審評決策的難點。隨著監(jiān)管部門面對的新藥申請
MRCT
數(shù)據(jù)增多，設(shè)計、實施和評價
MRCT
仍具有高度挑戰(zhàn)性。
申報者如何嘗試突破這些
“
痛點
”
，輔助審評部門，加速基于
MRCT
數(shù)據(jù)申報快速獲批？在近日召開的北京醫(yī)院臨床試驗研究中心成立大會暨
“2016
年藥品臨床研究和發(fā)展及風(fēng)險管理高峰論壇
”
上，沈陽藥科大學(xué)教授、禮來亞洲基金風(fēng)險合伙人蘇嶺建議：第一，
MRCT
計劃越早、越全面，
MRCT
的優(yōu)勢越有機會得到體現(xiàn)，但難度也較大。可以著重在計劃設(shè)計階段事先確定，并強調(diào)鼓勵開展早期探索性研究，加強與相關(guān)地區(qū)藥品監(jiān)管部門的溝通與咨詢。第二，
MRCT
臨床研究者和相關(guān)地區(qū)的專家要參與試驗計劃和設(shè)計，使
MRCT
的設(shè)計符合相關(guān)地區(qū)的具體情況和醫(yī)療實踐，滿足監(jiān)管部門的要求，保證
GCP
合規(guī)和臨床試驗的可靠性及數(shù)據(jù)質(zhì)量。
各國頻出指導(dǎo)原則
今年
11
月，在東京舉辦的
ICH
國際協(xié)調(diào)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在日本基于
MRCT
的新藥上市申請批準逐年增加，
2015
年
115
個獲批的新藥中
23
個數(shù)據(jù)基于
MRCT
，占比為
20%
；
2014
年，
MRCT
占比較高，
119
個獲批的新藥中有
32
個，占比達到
26.9%
；但
2008
年，基于
MRCT
數(shù)據(jù)獲批的新藥還幾乎是
。
中國科學(xué)院院士、北京醫(yī)院院長曾益新指出，雖然
MRCT
一方面可以減少重復(fù)臨床試驗，推動全球同步開發(fā)，提高新藥研發(fā)效率，使患者盡早獲得新藥治療；另一方面，有機會研究藥物作用在不同地區(qū)或人群中的異同，但從各國監(jiān)管實施情況來看，現(xiàn)階段我國開展
MRCT
指導(dǎo)原則并不完善，而美歐日支持
MRCT
數(shù)據(jù)的力度比較大。
對此，中國工程院院士、國家重大新藥創(chuàng)制重大專項技術(shù)總師桑國衛(wèi)指出：
“
近年來，雖然我國的新技術(shù)得到了快速發(fā)展，但我們參與
MRCT
的數(shù)量還相對有限，這和目前我們開展臨床試驗的能力水平密切相關(guān)。
‘
十三五
’
期間，我們的大方向還是支持
GCP
中心建立，成立
10
～
15
個全國性的
GCP
指導(dǎo)示范中心。
”
美國接受國外臨床試驗數(shù)據(jù)的要求分為兩種：第一種，用國外非
IND
臨床試驗數(shù)據(jù)支持美國
IND
或
NDA
。臨床試驗要符合
GCP
標準
和要求，且
FDA
在認為需要時可以進行現(xiàn)場檢查，以核實試驗數(shù)據(jù)的可靠性。第二種，全部用國外臨床試驗數(shù)據(jù)支持
NDA
。數(shù)據(jù)適用于美國人群和美國的醫(yī)療實踐，臨床試驗由有認可資質(zhì)的研究者完成，且數(shù)據(jù)無需通過現(xiàn)場檢查即可認為是可靠的，
FDA
也可以通過現(xiàn)場檢查或其他方式確認其可靠性。
目前，歐盟已經(jīng)發(fā)布了《關(guān)于歐盟地區(qū)外臨床試驗結(jié)果推論至歐盟人群的意見》，分析了
11
份在審批中將歐盟外臨床試驗結(jié)果外推到歐盟遇到困難的新藥上市審評。他們在
藥品
上市審評的關(guān)注點是，臨床試驗是否符合倫理原則和
GCP
要求，數(shù)據(jù)質(zhì)量是否有保障，試驗結(jié)果對歐盟人群是否適用。
日本強調(diào)必須嚴格符合倫理原則和
GCP
要求，
PMDA
能夠?qū)θ我粎⒓优R床試驗的機構(gòu)進行現(xiàn)場檢查。評估臨床試驗結(jié)果時，會對有效性和安全性的整體結(jié)構(gòu)和日本亞組結(jié)果進行一致性評估，但日本要求
MRCT
需要在日本進行
Ⅰ
期臨床試驗。整體來看，日本鼓勵藥物研發(fā)機構(gòu)參加全球早期探索性試驗，包括劑量探索試驗。
有效規(guī)避試驗誤差
桑國衛(wèi)指出，從監(jiān)管角度看，應(yīng)用
MRCT
數(shù)據(jù)支持注冊需要從
3
個方面進行審評：一是可接受性，試驗設(shè)計方案不僅要合理，數(shù)據(jù)質(zhì)量也要較高，并符合倫理原則及
GCP
要求；二是適用性，得到結(jié)果的療效和安全性可用于本地區(qū)的患者；三是一致性，藥物效果各地區(qū)間的一致性。
蘇嶺也認為，
MRCT
試驗最理想的情形是所有地區(qū)及其監(jiān)管部門就單一終點指標或指標群達成共識，這樣就可對該臨床試驗的成功與否有明確無誤的判斷。對于在不同地區(qū)可能有不同理解或測量方法的終點指標要給予特別關(guān)注，如住院、量表。在無法達成共識時，不同地區(qū)可以評估不同的主要終點指標，同時在統(tǒng)計學(xué)分析時無須進行多樣性調(diào)整。
那么，在確證性
MRCT
劑量的選擇上應(yīng)該怎么做？蘇嶺表示，所有參加確證性
MRCT
的地區(qū)原則上應(yīng)使用相同的劑量。在
Ⅰ
～
Ⅱ
期臨床研發(fā)中應(yīng)進行相應(yīng)的
PK
或
PD
研究，以判斷有無重要的地區(qū)差異。如果早期研究證明，在某一地區(qū)藥物劑量或暴露或量效關(guān)系有明顯的不同，在該劑量能產(chǎn)生相似的治療效果并有可接受的安全性的前提下，則可以考慮在該地區(qū)使用不同的劑量進行試驗。
另外，在
MRCT
總病例數(shù)和各地區(qū)病例數(shù)分配上，北京
醫(yī)院
臨床試驗研究中心主任李可欣指出，總病例數(shù)的計算應(yīng)基于匯總所有地區(qū)的數(shù)據(jù)，就藥物治療的額總體效果的統(tǒng)計學(xué)檢驗來確定。目前，各地區(qū)病例數(shù)分配存在五種可能：
1.
各地區(qū)有足夠病例數(shù)顯示地區(qū)間治療結(jié)果有趨勢一致性；
2.
各地區(qū)有足夠病例數(shù)顯示地區(qū)治療結(jié)果與總體結(jié)果呈一定比例，如某一地區(qū)的治療結(jié)果是總體結(jié)果的
50%
；
3.
各地區(qū)病例數(shù)按患病率高低比例分配；
4.
在一個或多個地區(qū)有足夠病例數(shù)達到統(tǒng)計學(xué)顯著性；
5.
在一個或多個地區(qū)有最小病例數(shù)要求。
同時，為計劃病例數(shù)和評估地區(qū)間一致性，在計劃和設(shè)計
MRCT
時，如果能事先確定某些地區(qū)在相關(guān)的內(nèi)在和外在因素上是相似的，則可以將某些地區(qū)合并，成為合并地區(qū)，如東亞、歐洲、北美等?；?qū)⒛承┑貐^(qū)中的某個亞組合并，組成合并人群，如居住在亞洲和美洲的中國人、居住在北美和歐洲的白種人等，但這些合并必須事先確定并寫入臨床試驗方案。