腎囊腫悄悄變“炸彈”？這5個并發(fā)癥比囊腫更危險
關(guān)鍵詞：腎囊腫
隨著我國上市許可人
（MAH
）制度試點省市審批體系的逐步執(zhí)行，我國將在短期內(nèi)并行兩種藥品上市審批體系：一是我國原有的藥品上市許可和生產(chǎn)許可相
“
捆綁
”
的管理制度；二是學習歐美日等國家實行的生產(chǎn)許可和上市許可相分離的藥品上市許可人制度。
“
捆綁
”
的弊端
藥品上市許可和生產(chǎn)許可相
“
捆綁
”
的管理制度常見的弊端有三點。
一是限制了新藥研發(fā)的積極性。新藥開發(fā)是需要長期資金投入的工作，藥品上市許可和生產(chǎn)許可相
“
捆綁
”
的管理制度，會導致研發(fā)機構(gòu)無法擁有最終成果和市場權(quán)益最大化，從而使得大多數(shù)研發(fā)公司乃至生產(chǎn)企業(yè)更注重短期利益，做短平快的項目，例如化學藥舊
3.1
類藥品的爭搶注冊。
通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓獲得項目的生產(chǎn)企業(yè)，亦受利益驅(qū)動而忽略技術(shù)的重要性，于是往往由于項目的技術(shù)信息不對稱，導致最終項目成果質(zhì)量一般。最近的一致性評價所反饋的信息也可以證明上述觀點。
二是批準文號大量閑置，大量浪費評審資源，也導致生產(chǎn)設(shè)備的閑置率過高。從國家供給側(cè)改革的角度，大量不生產(chǎn)的
“
僵尸批文
”
及其背后
“
閑置
”
的生產(chǎn)資源正是改革的目標。對于我國藥監(jiān)部門而言，
“
僵尸批文
”
的再注冊工作極大浪費了有限的注冊審批資源。
三是
“
隱性持有批準文號
”
現(xiàn)象。藥品批文所在的藥品生產(chǎn)企業(yè)有可能只是藥品的加工者，持有人有可能是研發(fā)機構(gòu)、商業(yè)公司甚至個人。從現(xiàn)有的批準文號數(shù)據(jù)庫中難以獲知藥品批準文號的真正持有人。往往在發(fā)生安全問題或利益分配不均需要通過法律途徑等手段解決時，產(chǎn)權(quán)的持有人與委托方的關(guān)系才浮出水面。
值得注意的是，這些委托生產(chǎn)所產(chǎn)生的
“
產(chǎn)權(quán)糾紛、安全責任不清
”
問題難以通過法律途徑解決。消費者安全性的權(quán)益亦難免由于責權(quán)不清晰且責任主體之間互相扯皮、互相推諉而無法得到保障。
依據(jù)我國現(xiàn)有關(guān)于合同制度的規(guī)定，在發(fā)生藥品委托生產(chǎn)違約責任認定時，存在以下困難：一是違約責任主體之間關(guān)于藥品委托生產(chǎn)合同條款認識的偏差導致違約責任認定不清。由于藥品的委托生產(chǎn)工藝的復雜性，很多情況下如果事先并未將相關(guān)的數(shù)據(jù)資料記錄保存妥當，一旦發(fā)生藥品事故時，雙方的責任很難認定，容易出現(xiàn)相互推諉的情況。二是合同任意性使得各方主體出于自身利益的考慮，通過設(shè)定不當免責條款，減輕自身責任，不利于藥品安全性的保障。
其中的關(guān)鍵點在于，我國委托生產(chǎn)從明令禁止到監(jiān)管制度逐漸完善的過程中，配套法規(guī)未能跟進，以明確生產(chǎn)者、研發(fā)者、銷售者等其他相關(guān)責任主體的法律責任。
“
他山之石
”
適否？
建立藥品上市許可和生產(chǎn)許可相分離的管理制度，成為我國藥品上市許可制度改革發(fā)展的自然選擇和必然趨勢，那么是不是實施
MAH
許可人制度就能解決以上矛盾呢？畢竟我國不同于歐美日等發(fā)達國家，制藥企業(yè)眾多、企業(yè)發(fā)展參差不齊、誠信道德體系尚不完善，制藥企業(yè)造假而導致的藥品安全風險事故時有發(fā)生，完全照搬歐美日等國較為成熟的經(jīng)驗來建立我國的
MAH
制度可行嗎？
歐美
VS
中國：社會和行業(yè)背景
在歐美，申請人提交了具體某一產(chǎn)品的上市申請后，若通過審批，申請人便成為
“
上市許可持有人
”
，每種產(chǎn)品都有一個對應的上市許可持有人。如果我國照搬歐美的制度，亦即將藥品上市許可和生產(chǎn)許可分成兩部分進行管理，并擴大持有人范圍，不再要求上市許可申請人必須是生產(chǎn)企業(yè)，非生產(chǎn)企業(yè)只需在提交申請時，提交其委托生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)材料即可。
在我國現(xiàn)有狀況下，這種改革較容易實現(xiàn)，改革難度和程序變動相對較小。同時，將申請人范圍擴大，不對申請人做過多限制，更有利于醫(yī)藥行業(yè)市場化發(fā)展和競爭。
不過，我國國情不同于歐美，歐美制藥行業(yè)集中度很高，整體社會誠信道德體系相對完善。此外，我國的政策執(zhí)行難度還在于
MAH
潛力申請人的研發(fā)實力差距較大、責任承擔能力難確定，在這種背景下，要面對如何更有效率地對數(shù)量激增的
MAH
申請人的資格進行認定，在批準后如何對申請人進行監(jiān)管等問題。
日本
VS
中國：配套制度
日本
2005
年藥事法的改革或許能給我們帶來啟示。日本藥品上市的法規(guī)與我國相似度較高，是我國藥事法規(guī)體系常常會借鑒的國家之一。
2005
年，日本建立該國特有的
MAH
制度。在此之前，日本與我國目前的審批制度基本類似，也是生產(chǎn)和上市捆綁在生產(chǎn)廠家一方的審批制度；
2005
年新規(guī)則將生產(chǎn)許可和上市許可的申請相互獨立，產(chǎn)品的上市許可申請由
MAH
提出。
與歐美不同的是，日本直接提出了
“
上市許可人執(zhí)照
”
這一制度，
MAH
必須首先從日本厚生省部長或縣地方長官獲得正式批準和
/
或許可證，拿到某一類的
MAH
執(zhí)照后，才可以提出具體產(chǎn)品的上市申請。
日本規(guī)定
MAH
必須在日本境內(nèi)且要符合
藥品
質(zhì)量管理規(guī)范
GQP
和藥物警戒規(guī)范
GVP
的要求，即
MAH
必須能夠保證其
產(chǎn)品質(zhì)量
。
MAH
必須設(shè)置
3
名有資質(zhì)的全職管理者：銷售管理、質(zhì)量保證和上市安全控制。其中，銷售管理對
MAH
的職責進行總監(jiān)管，確保良好的營銷以及產(chǎn)品質(zhì)量和安全標準。質(zhì)量保證主要負責依據(jù)
GQP
檢查產(chǎn)品質(zhì)量，監(jiān)管運輸和出入庫，并且把生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程中的變動信息通報給厚生省，為每種產(chǎn)品建立和確定發(fā)放標準，一旦產(chǎn)品召回，其要處理所有必要的信息溝通。上市安全控制主要負責
GVP
規(guī)范實施，在產(chǎn)品上市后監(jiān)管產(chǎn)品安全，如果有任何不良反應或召回發(fā)生，負責將信息報告給日本厚生省。
由此可見，日本在進行《藥事法》改革同時，對
GVP
、
GQP
、
GSP
、上市后再審查、不良反應責任救濟等多項配套制度進行完善，為上市許可和生產(chǎn)許可的分離奠定堅實的制度保障基礎(chǔ)。
而我國目前
MAH
相應配套制度尚未完備，對
MAH
資格準入的要求還在摸索之中。同時，我國不同類型企業(yè)的發(fā)展規(guī)模參差不齊，設(shè)立相應的標準及準入難度較大。對僅從事研發(fā)的機構(gòu)而言，設(shè)立上市后安全責任機構(gòu)存在一定困難。此外，完善相應的保障體系，目前也面臨較大的難度，需要國家從各方面去保障
MAH
責任承擔能力，最大限度地保護消費者權(quán)益。
在我國，
MAH
作為一項新的制度，其實施還需要配套措施跟進，特別是《藥品管理法》等法律法規(guī)的修訂，需理清各方職責。當前我國
醫(yī)藥
監(jiān)管與保險等整體保障體系尚不健全的情況下，這項制度所涉及的監(jiān)管有效性、藥品安全、風險分擔等社會問題，更是試點省份需要關(guān)注的。
配套制度進行時
其實，我國對
MAH
制度的配套政策也正在推進之中。
7
月
7
日，
CFDA
《總局關(guān)于做好藥品上市許可持有人制度試點有關(guān)工作的通知》（食藥監(jiān)藥化管
[2016]86
號）重申了藥品上市許可持有人需履行法律規(guī)定的主體責任，包括：藥物研發(fā)符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》
（GCP
）、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理、流通質(zhì)量管理以及上市后質(zhì)量監(jiān)測與評價、不良反應監(jiān)測、上市后研究、風險獲益評估等責任；負責督促受托生產(chǎn)
企業(yè)
嚴格按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》
（GMP
）的有關(guān)要求組織生產(chǎn)，并配合持有人履行上市后的監(jiān)測、評價及召回、處置等責任。對于違反《藥品管理法》等法律
法規(guī)
和《試點方案》有關(guān)規(guī)定的持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)，持有人所在地?。ㄊ校┧幤繁O(jiān)督管理部門應當依法查處，追究相關(guān)責任人的責任。
MAH
的合同模版也是試點省份企業(yè)所關(guān)注的。因為申請人委托生產(chǎn)藥品的，在提交上市注冊申請或者之后提交補充申請申報持有人信息時，須提交申請人與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂的書面合同以及相應的技術(shù)資料等。
除了簽約金與銷售分成等利益分配內(nèi)容，筆者預計合同的關(guān)注點還包括：
（1
）受托生產(chǎn)企業(yè)的真實信息及產(chǎn)品生產(chǎn)場所；持有人的情況；
（2
）合同主體責任，包括生產(chǎn)的藥品質(zhì)量標準要求和生產(chǎn)監(jiān)管職責；
（3
）藥品流通前后質(zhì)量保證、監(jiān)督控制、產(chǎn)品狀況記錄；
（4
）藥品流通條件保障，委托生產(chǎn)過程中涉及醫(yī)療機構(gòu)、流通主體的資格及義務；
（5
）合同相關(guān)的技術(shù)資料，生產(chǎn)工藝的操作標準和程序；
（6
）受托生產(chǎn)企業(yè)的告知義務，包括對藥品生產(chǎn)條件的變更、生產(chǎn)工藝的變更、藥品生產(chǎn)許可內(nèi)容的變更、臨床實現(xiàn)效果的變更等；
（7
）受托生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的藥性偏差情況、對產(chǎn)品不利影響等因素承擔告知義務；
（8
）許可人對藥品委托生產(chǎn)進行監(jiān)督檢查，并承擔藥品委托生產(chǎn)檢查責任；
（9
）受托生產(chǎn)企業(yè)與持有人關(guān)于認定偏差的處理等。
合同更多的細節(jié)規(guī)定仍待
CFDA
進一步的規(guī)范。
（本文作者就職于識敏信息）