益生菌吃得好，健康跟著跑！醫(yī)生：這些優(yōu)質(zhì)益生菌年紀(jì)大了多吃
關(guān)鍵詞：益生菌
11月可謂新冠“特效藥”的收獲期，相繼獲批的抗體及藥物似乎讓世界看到了戰(zhàn)勝疫情的希望。
在這些“特效藥”中，既有中和抗體，又有小分子抗病毒藥物，還有免疫調(diào)節(jié)劑；跨國大藥企率先撞線，我國科學(xué)家奮力追趕。但無論哪種技術(shù)路線，研發(fā)進(jìn)度的快慢都不是最重要的，人們最關(guān)心的還是“療效”。
在眾多已經(jīng)獲批或正在研究的項(xiàng)目中，哪一款才真正擔(dān)得起“特效藥”的名號？
中和抗體
近日，歐洲醫(yī)藥管理局（EMA）宣布，歐盟已經(jīng)批準(zhǔn)兩款新冠單克隆抗體藥物上市，分別是羅氏和再生元聯(lián)合開發(fā)的Ronapreve、韓國Celltrion公司開發(fā)的Regkirona，兩者療效如何？
Ronapreve：70%
Ronapreve由羅氏和再生元聯(lián)合開發(fā)，是一款由兩種靶向新冠病毒刺突蛋白不同表位的中和抗體構(gòu)成的組合療法，用于治療不需要補(bǔ)充氧氣且疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)增加的成人和青少年患者（12歲以上，體重至少40公斤），它同時(shí)獲批用于在青少年和成人中預(yù)防COVID-19。
III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，接受靜脈注射Ronapreve的患者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了70%，這一組合同時(shí)將患者的癥狀持續(xù)時(shí)間縮短4天。此外，Ronapreve在預(yù)防新冠病毒感染方面也獲得了良好的效果，在III期臨床試驗(yàn)中，接受一劑皮下注射的志愿者，患上出現(xiàn)癥狀的COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)降低81%。
Regkirona：70%
Regkirona是由韓國Celltrion公司研發(fā)。
在今年7月舉行的第31屆歐洲臨床微生物學(xué)與傳染病學(xué)會(ECCMID)上，Celltrion公布了Regkirona全球III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，接受Regkirona治療的患者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了70%。在病情惡化風(fēng)險(xiǎn)增加的患者中，接受Regkirona治療的患者中有3.1%（14/446）住院、氧氣治療或在治療后28天內(nèi)死亡，而安慰劑組中這一數(shù)值為11.1%（48/434）。
除了上述兩款在歐盟獲批的中和抗體，目前已被FDA授權(quán)緊急使用（EUA）或已遞交EUA的中和抗體還有數(shù)款，包括禮來的Etesevimab和Bamlanivimab雙抗療法、葛蘭素史克的Sotrovimab、騰盛博藥的BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法、阿斯利康的AZD7442。
禮來的Etesevimab和Bamlanivimab雙抗療法在今年2月獲FDA緊急使用授權(quán)，該項(xiàng)EUA是根據(jù)1月的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)決定。該數(shù)據(jù)顯示Etesevimab和Bamlanivimab雙抗體療法可使COVID-19住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低70%。
不過該雙抗療法對今年春天的Gamma和Delta變異毒株無效，曾在6月被美國監(jiān)管部門停發(fā)，后又于今年8月恢復(fù)授權(quán)。根據(jù)最新消息，11月2日，禮來宣布已與美國政府達(dá)成協(xié)議，禮來將供應(yīng)61.4萬劑中和抗體雙抗療法，交易總價(jià)12.9億美元。
另外值得一提的是，Etesevimab是由我國君實(shí)生物與中科院共同開發(fā)，2020年5月君實(shí)生物將Etesevimab大中華區(qū)以外權(quán)益授予禮來，獲得1000萬美元預(yù)付款、最高2.45億美元里程碑付款及產(chǎn)品銷售凈額兩位數(shù)百分比的銷售分成。
葛蘭素史克的Sotrovimab于今年5月獲FDA緊急使用授權(quán)，根據(jù)III期試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，Sotrovimab治療將高危門診COVID-19成人患者住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了85%。此外，體外數(shù)據(jù)還表明，Sotrovimab對所有已知病毒變體均保持活性，包括來自印度的變體。
Sotrovimab在今年第三季度銷售額達(dá)到了1.56億美元。
騰盛博藥的BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法已于10月向FDA提交緊急使用授權(quán)。這款來自中國的聯(lián)合療法由清華大學(xué)和深圳市第三人民醫(yī)院共同開發(fā)。
提交的EUA申請是基于美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）支持的III期臨床試驗(yàn)積極結(jié)果。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法使臨床進(jìn)展為重度疾病高風(fēng)險(xiǎn)的COVID-19門診患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低78%。該試驗(yàn)是目前在美國的唯一一個(gè)中國公司在進(jìn)展中的大規(guī)模三期試驗(yàn)。該聯(lián)合療法有望成為國內(nèi)第一個(gè)獲批的新冠中和抗體藥物，受此影響，騰盛博藥股價(jià)11月9日以來已經(jīng)漲超65%。
阿斯利康的AZD7442于10月向FDA提交緊急使用授權(quán)。AZD7442是兩個(gè)長效抗體Tixagevimab(AZD8895)和Cilgavimab(AZD1061)的組合，是從感染新冠病毒的恢復(fù)期患者B細(xì)胞中提取，由美國范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心發(fā)現(xiàn)，并于2020年6月授權(quán)給阿斯利康。
根據(jù)10月公布的AZD7442的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，輕度非住院患者通過肌肉注射600毫克劑量AZD7442，發(fā)生重癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低50%；在對出現(xiàn)癥狀五天內(nèi)接受治療的參與者進(jìn)行的預(yù)先分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，AZD7442將發(fā)生重癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低67%。
除了以上中和抗體，處于臨床III期或II期的在研產(chǎn)品還有來自Tychan的TY027、Abpro的ABP-300、BMS的BMS-986414/BMS-986413、SAB的SAB-185、神州細(xì)胞的SCTA01、博安生物的LY-CovMab、濟(jì)民可信的JMB-2002等。
小分子口服藥
較于中和抗體，小分子口服藥有很多優(yōu)勢：方便早期用藥，合成成本低，可常溫保存，便于發(fā)展中國家采購使用，可快速用于密接者等高風(fēng)險(xiǎn)人群并幫助輕癥患者快速控制病情等。因此在技術(shù)路線上，抗新冠病毒小分子口服藥受到更多青睞。
就在剛剛過去不久的11月4日，默沙東的Molnupiravir在英國獲批上市，成為全球首個(gè)正式獲批上市的小分子口服抗新冠病毒藥物，引起了極大震動。巧合的是，就在Molnupiravir獲批的第二天，輝瑞發(fā)布了其抗新冠病毒小分子口服藥Paxlovid的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，搶走了Molnupiravir的關(guān)注度。
Molnupiravir：50%
Molnupiravir是默沙東與Ridgeback Biotherapeutics合作研發(fā)的一種口服核糖核苷類似物，可抑制包括SARS-CoV-2（新冠病毒的致病因子）在內(nèi)的多種RNA病毒的復(fù)制，用于治療輕度到中度的新冠肺炎。
從去年3月開始鑒定藥物抗冠狀病毒活性到藥物在英國獲批上市，僅用了一年半時(shí)間，Molnupiravir開創(chuàng)了口服抗病毒藥物開發(fā)的紀(jì)錄。默沙東已于10月11日向FDA遞交了Molnupiravir的上市申請，目前仍處于審評狀態(tài)。
根據(jù)10月1日默沙東公布的三期臨床中期數(shù)據(jù)顯示，Molnupiravir治療組的住院或死亡率為7.3%（28/385），對照組的住院或死亡率為14.1%（53/377），Molnupiravir將住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了約50%。死亡率方面，治療組沒有死亡，對照組有8例死亡。
Paxlovid：89%
Paxlovid由輝瑞研發(fā)，是一種專門設(shè)計(jì)的SARS-CoV-2-3CL蛋白酶抑制劑。與默沙東的Molnupiravi不同的是，Paxlovid是一個(gè)復(fù)方藥，含有PF-07321332和利托那韋兩種藥物成分。
11月5日，輝瑞宣布基于隨機(jī)、雙盲、2/3期EPIC-HR試驗(yàn)的中期分析，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Paxlovid將患者住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了89%。輝瑞已于16日向FDA提交了Paxlovid的緊急使用授權(quán)。
貝殼社制圖
除了上述兩款，來自我國的普克魯胺，也是一款值得期待的抗新冠口服藥。
普克魯胺：92%
普克魯胺是由開拓藥業(yè)研發(fā)的抗前列腺癌1.1類新藥。該藥物是基于美國最新上市的抗前列腺癌新藥恩雜魯胺的核心結(jié)構(gòu)，采用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)并優(yōu)化得到的新型化合物。普克魯胺比恩雜魯胺靶向活性更高，有望成為第二代以雄激素受體為靶點(diǎn)的抗前列腺癌臨床藥物的最佳藥物。
在開發(fā)的過程中研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)，普克魯胺作為雄激素受體（AR）拮抗劑，能夠降低新冠病毒進(jìn)入人體宿主細(xì)胞的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白ACE2和TMPRSS2的表達(dá)，大幅降低新冠患者住院率、輕癥向重癥的轉(zhuǎn)化率及重癥新冠患者的死亡率。
在今年3月，開拓藥業(yè)宣布在巴西進(jìn)行的普克魯胺治療重癥新冠患者的臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)，普克魯胺可將重癥新冠患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低92%，并縮短平均住院時(shí)間9天。
不過命途多舛，因?yàn)樯鲜雠R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)太好，普克魯胺的療效受到了科學(xué)界的廣泛質(zhì)疑，科研成果也被多家核心期刊拒收。
10月1日，開拓藥業(yè)發(fā)布公告稱，普克魯胺治療住院新冠患者的III期全球多中心臨床試驗(yàn)已在美國的臨床中心完成首例患者入組及給藥。按照計(jì)劃，這項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)將在這幾天公布，我們可以拭目以待。
在開拓藥業(yè)的普克魯胺獲得高度關(guān)注之前，羅氏的AT-527也曾備受期待，但可惜最終鎩羽。
AT-527：失敗
AT-527由Atea公司研發(fā)，羅氏以3.5億美元首付款獲得了該藥物在美國以外的開發(fā)和商業(yè)權(quán)利。
AT-527是一種RNA聚合酶抑制劑，進(jìn)入人體后可轉(zhuǎn)化為游離堿AT-511，隨后生成抗新冠病毒活性更高的三磷酸代謝產(chǎn)物AT-9010，體外抗新冠病毒活性較默沙東的Molnupiravir高5-8倍。
可惜的是，10月19日，羅氏公布了AT-527二期臨床最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，AT-527治療組（550mg,bid）總體人群第29天SARS-CoV-2病毒載量較基線的變化與安慰劑組相比并未明顯降低，仍有大約2/3的患者屬于伴有癥狀的低住院風(fēng)險(xiǎn)患者，未能到達(dá)研究的主要終點(diǎn)。
Atea和羅氏正在根據(jù)新結(jié)果“評估后期研究的潛在調(diào)整方向”，不過市場并不買賬，其股價(jià)在消息公布當(dāng)日暴跌超70%，十分狼狽。
除了上述產(chǎn)品，受關(guān)注的在研抗新冠病毒小分子口服藥還有來自日本鹽野義的S217622、RedHill的RHB-107、君實(shí)生物的VV116、美國Enanta的EDP-235等，相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)還有待披露。
結(jié)語
我們所期待的所謂“療效”，其實(shí)是個(gè)非?；\統(tǒng)的說法，即使在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中體現(xiàn)的數(shù)字，也附加了很多限制條件，并不能夠當(dāng)成一個(gè)絕對的量化指標(biāo)。但是，我們以“療效”來作為評判指標(biāo)，更多是來自對這些新冠“特效藥”殷切的期盼，希望借助這些科研成果早日讓疫情消退，回歸正常的生活。后續(xù)發(fā)展如何，貝殼社還將持續(xù)關(guān)注。
參考文獻(xiàn)
1、默沙東、Celltrion、騰盛博藥、輝瑞、開拓藥業(yè)、羅氏等官網(wǎng)
2、《全球首批！默沙東Molnupiravir開創(chuàng)口服抗病毒藥物開發(fā)紀(jì)錄》，藥智網(wǎng)，2021年11月5日
3、《禮來與美國政府簽署13億美元COVID-19抗體供應(yīng)協(xié)議》，醫(yī)藥魔方，2021年11月3日
4、《項(xiàng)目進(jìn)展|歐洲藥品管理局發(fā)布關(guān)于君實(shí)生物etesevimab和bamlanivimab雙抗體療法在歐盟治療新冠確診患者的建議》，新藥創(chuàng)始人俱樂部，2021年3月7日
5、《新冠疫情：1.69億！美國FDA授予GSK/Vir單抗sotrovimab緊急使用授權(quán)：早期治療高危COVID-19患者!》，生物谷，2021年5月28日
6、《阿斯利康新冠藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布：重癥或死亡風(fēng)險(xiǎn)能降低50%》，澎拜新聞，2021年10月12日