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關鍵詞：體重
新冠疫情爆發(fā)至今，歷時已2年，全球確診人數(shù)已超過2.8億，死亡人數(shù)超過540萬。更令人擔憂的是，新冠病毒已進化出多種 “令人擔憂的變異毒株”，不斷給全球的疫情防控帶來不確定性和新的挑戰(zhàn)，特別是最新出現(xiàn)Omicron變異株，正在全球肆虐，引起了新一輪的感染高峰。統(tǒng)計顯示，目前每天新增感染已近100萬病例，其中80%左右感染者是由Omicron變異株引起。
新冠病毒Omicron變異株的突變位點數(shù)量明顯多于近2年流行的所有新冠病毒變異株，尤其在病毒刺突蛋白突變就多達37處。目前，有關這些突變?nèi)绾斡绊慜micron變異株的感染性以及導致免疫逃逸機制都不清楚。而近期的研究顯示，目前針對新冠病毒超過80%的中和抗體對Omicron變異株無效，或效力顯著降低，因此深入理解Omicron變異株的傳播和感染的分子機制，并開發(fā)針對Omicron變異株的特異性治療抗體迫在眉睫。
圖1 Omicron突變株新冠病毒刺突蛋白結(jié)合受體ACE2的結(jié)構(gòu)。A展示結(jié)構(gòu)整理構(gòu)象，B為RBD結(jié)合ACE2的相互作用界面，C為RBD二聚體的相互作用界面。
中科院上海藥物研究所徐華強和尹萬超團隊緊急攻關，在不到一個月的時間內(nèi)迅速解析Omicron變異株刺突蛋白以及結(jié)合人源受體ACE2的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（圖1A和1B）。生化水平結(jié)合顯示，Omicron變異株刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域（receptor-binding domain，RBD）結(jié)合受體ACE2相對于野生型有顯著的增強，大概提高了近10倍；熱動力學實驗顯示，Omicron變異株的RBD高度靈活，而且不穩(wěn)定，使得刺突蛋白更容易從閉合構(gòu)象向開放構(gòu)象轉(zhuǎn)換；同時，我們從解析的結(jié)構(gòu)了觀察到了Omicron變異株刺突蛋白三聚體內(nèi)相鄰RBD特異的相互作用，形成的RBD二聚體（圖1C），可以穩(wěn)定Omicron變異株的刺突蛋白特定的RBD處于開放的狀態(tài)，這些Omicron變異株刺突蛋白RBD的不穩(wěn)定性和及其相互作用，使得更容易Omicron變異株刺突蛋白與受體ACE2相互作用，從原子水平解釋了Omicron變異株傳染性增強的問題。同時，我們解析的結(jié)構(gòu)顯示Omicron變異株刺突蛋白的大部分突變位點都位于蛋白表面，包括多個抗原表位，這從結(jié)構(gòu)上解釋了Omicron變異株可以抵抗大部分中和抗體的分子機制。在此工作基礎上，中科院上海藥物所徐華強和尹萬超團隊聯(lián)合濟民可信鄧俗俊團隊，攻克了Omicron變異株刺突蛋白與特異性治療抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)（圖2A-D）。該抗體已完成了一期臨床試驗，具有較強的治療效果和較高的安全性。生化水平結(jié)合實驗顯示，該抗體對Omicron變異株刺突蛋白的結(jié)合力是對野生型的4倍，顯示出強大的抑制Omicron變異株的潛力。從解析獲得的復合物結(jié)構(gòu)中，我們發(fā)現(xiàn)JMB2002抗體片段以一種新的構(gòu)象結(jié)合在RBD的受體結(jié)合基序的背部，是新型作用機制的抗體（圖2E）。結(jié)合生化和抗病毒中和實驗，我們闡述了抗體JMB2002具有廣譜抗新冠病毒的分子機制。本研究中的冷凍電鏡數(shù)據(jù)在上海高峰人才冷凍電鏡平臺收集。該工作獲得了包括上海市人才高峰計劃、國家自然科學基金委、國家衛(wèi)健委重大科技專項、國家重點基礎研究計劃和上海市重大科技專項等經(jīng)費的資助。
圖2 Omicron突變株新冠病毒刺突蛋白結(jié)合抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)。A展示JMB2002抗體片段分別與Omicron突變株和野生型新冠病毒刺突蛋白的結(jié)合，B展示JMB2002抗體分別對Omicron突變株和野生型的抑制，C為Omicron突變株新冠病毒刺突蛋白結(jié)合抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)，D為結(jié)合JMB2002抗體片段RBD的結(jié)構(gòu)比較，E為抗新冠病毒中和抗體的分類，JMB2002抗體為新型抗體，被歸為第五類。