蘋果雖然好吃，但是千萬不能亂吃，別讓你的無知?dú)Я俗约旱纳眢w
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今天美國生物技術(shù)公司Intellia與合作者再生元公布了ATTR基因編輯療法NTLA-2001 的第二個臨床試驗結(jié)果，共9位患者接受了一次輸入。低劑量三位患者轉(zhuǎn)甲狀腺素水平平均下降86%、高劑量患者平均下降93%。高劑量組據(jù)說療效維持至少半年，但去年公布的更低劑量組一年后有所反彈、TTR水平從一個月后的低于基線52%上升到41%。加上去年公布的6位患者這個療法共有15位患者使用經(jīng)驗，幾乎沒有嚴(yán)重副反應(yīng)。今天美國專利局宣布Broad研究所成為真核細(xì)胞CRIPSR編輯技術(shù)專利擁有者，Intellia因為從敗訴方伯克利大學(xué)獲得的CRISPR技術(shù)所以面臨專利侵權(quán)麻煩。
ATTR是因為轉(zhuǎn)甲狀腺素變異或老化導(dǎo)致在重要組織蓄積而引起病變，所以分遺傳性和老年性兩類亞型，主要影響心臟（ATTR-CM）和神經(jīng)組織（FAP）。NTLA-2001招募的是遺傳性FAP患者。NTLA-2001 是一個導(dǎo)向RNA（gRNA）和一段表達(dá)cas9和ATTR的mRNA，使用在肝臟蓄積的LNP脂質(zhì)體納米技術(shù)遞送?，F(xiàn)在這個疾病已經(jīng)可以用RNA敲低或小分子藥物通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素四聚體治療，所以并非最緊急醫(yī)療需求。FDA批準(zhǔn)的第一個Onpattro就是ATTR藥物、使用的也是LNP遞送技術(shù)，但缺點是使用不方便、需要到醫(yī)院靜脈滴注。輝瑞的小分子藥物Tafamidis則可以口服、而且可以用于非遺傳性的老年性轉(zhuǎn)甲狀腺素蓄積。
高劑量的NTLA-2001比現(xiàn)有療法降低TTR水平似乎更有效，但這個生物標(biāo)記療法需要轉(zhuǎn)化為疾病治療、即真正能改善患者生活質(zhì)量。低劑量組的持久性似乎是個擔(dān)心，但可能確實如Intellia所說如果較少細(xì)胞基因編輯測量準(zhǔn)確度將會噪音較大、不一定是持久性問題。但CRISPR確實會選擇性編輯某些特定基因背景細(xì)胞或只有特定基因背景細(xì)胞編輯后才能生存下來，所以盡管沒有明顯毒副作用但可能選擇了一群壽命更短的細(xì)胞。
雖然一針永逸是個理論上的優(yōu)勢，但如果出現(xiàn)罕見毒副作用也更難逆轉(zhuǎn)、對于ATTR這樣已經(jīng)有了更可控有效療法的疾病來說是否值得使用還是值得商榷。但今天這個試驗進(jìn)一步說明了CRISPR體內(nèi)編輯的可行性，不僅可以改造足夠數(shù)量的體細(xì)胞影響整體生理功能，而且在較大窗口內(nèi)有足夠安全性、說明脫靶編輯可以控制在較低水平。去年NTLA公布了一些脫靶基因、都需要更高藥物濃度才會產(chǎn)生足夠編輯活性。
巧合的是在這個技術(shù)的高光時刻專利這個歷史問題重新浮出水面，因為這個技術(shù)的重要性這場專利官司注定會打倒最后一個回合。在2013年3月15號之前，美國一直使用一個與世界所有國家都不同的專利系統(tǒng)，即第一發(fā)明體制（first to invent）。這個體系是為了保護(hù)和鼓勵智力有余而資源不足的小企業(yè)和個人。伯克利科學(xué)家雖然最早完成了原核細(xì)胞CRISPR實驗并因此獲得諾貝爾獎，但是Broad的張鋒教授把應(yīng)用擴(kuò)大到真核細(xì)胞、并因為花了點加快費(fèi)所以雖然申請晚于伯克利但授權(quán)早于伯克利。伯克利的專利只保護(hù)了原核細(xì)胞的應(yīng)用（后來追加了真核細(xì)胞的claim），而Broad的專利則只保護(hù)了真核細(xì)胞。當(dāng)然真核細(xì)胞對制藥更關(guān)鍵，張鋒雖然沒有拿到諾獎但如果獲得CRISPR專利權(quán)也是巨大收獲。