原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)診治進(jìn)展

浙大醫(yī)學(xué)院附屬二院腫瘤放療科王聯(lián)聰主任醫(yī)生浙大醫(yī)學(xué)院附屬二院放療科王連聰
原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)是指原發(fā)于大腦、脊髓、眼睛或軟腦膜的淋巴瘤,病理特征與大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)相似,PCNSL多為B細(xì)胞起源的臨床PCNSL病灶在大腦附近很常見,發(fā)生于50~70歲,PCNSL占大腦腫瘤的3%,95%以上為DLBCL,T細(xì)胞起源的其他類型PCNSL發(fā)生率PCNSL患者主要表現(xiàn)為精神狀態(tài)的改變、顱內(nèi)壓增{如頭痛、惡心嘔吐及視乳頭水腫以及局部壓迫癥狀,包括癲癇、記憶力減退、行走不穩(wěn)、視野障礙、言語模糊以及輕度偏癱。除了腦部受累,還有10%~20%患者有眼部受累,表現(xiàn)為視物模糊或者訴有“漂浮物”。
一、PCNSL診斷
1、腦影像學(xué)檢測
腦影像學(xué)檢測對PCNSL臨床診斷和鑒別診斷有重要作用。PCNSL的MRI特征是T1WI呈現(xiàn)等或低信號,T2WI呈現(xiàn)低信號等或{信號,單個或多個同質(zhì)病變,比較局限,邊緣不規(guī)則,90%的病變周圍伴有不同程度的水腫,強化后腫瘤明顯均勻一致強化是本病的特征。60%~70%的患者腫瘤為單發(fā)病爐,80%~90%的病爐位于小腦幕上。在免疫缺陷患者中,多發(fā)病灶呈環(huán)狀加強。免疫缺陷患者的臨床表現(xiàn)與免疫功能正常患者不同,前者多發(fā)病灶,幾乎伴有多系統(tǒng)損害。由于PCNSL缺乏血管腫瘤,注入加權(quán)圖像(PWI)的特征性表現(xiàn)為腫瘤對比明顯增強,血流注入量不明顯增加,但透明度明顯增加的DWI呈{信號影,ADC為等信號或低信號。
PCNSL的影像學(xué)檢查雖然具有一定的特點,但影像學(xué)檢查有其局限性,特別是不典型的病例很難與其他顱內(nèi)腫瘤和疾病進(jìn)行鑒別,影像學(xué)提示PCNSL患者,需要進(jìn)行立體定向活檢等檢查確診。
2、立體方向活檢
立體方向活檢是明確診斷最有效的方法,活檢的敏感性在90%以上,該方法是確診PCNSL的主要手段,但活檢時出血更嚴(yán)重,尤其是腦干周圍的病灶檢查前必須避免使用糖皮質(zhì)荷爾蒙,以免降低檢測率。PCNSL患者腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)b細(xì)胞表面標(biāo)志(CD19、CD20、CD79a等)。免疫集團化分析顯示,55.5%表現(xiàn)Bcl-6、92.6%表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤致癌蛋白-1(MUM-1)、51.2%表現(xiàn)Bcl-6和MUM1,40.2%只表現(xiàn)MUM1,沒有表現(xiàn)漿細(xì)胞標(biāo)志(CD38、CD138)。PCNSL具有較{的增殖活性,Ki-67陽性指數(shù)為50%~70%,甚至超過90%。腫瘤細(xì)胞一般呈彌漫性生長,腫瘤細(xì)胞浸潤周圍正常的大腦組織,腫瘤細(xì)胞在正常大腦組織的小血管周圍形成袖套,這個征兆是PCNSL所特有的。
3、腦脊液細(xì)胞病理學(xué)檢查
腦脊液細(xì)胞病理學(xué)檢查是PCNSL的輔助診斷措施之一,如細(xì)胞病理學(xué)及流式細(xì)胞術(shù)分析、蛋白標(biāo)志和miRNA檢測等。檢查前要仔細(xì)評估,對于顱內(nèi)壓增{患者要慎重,腰椎穿刺可能導(dǎo)致腦疝等并發(fā)癥。
二、PCNSL的治療
PCNSL對放療、化療敏感,治療后可以逐步完全緩解,但與其他淋巴瘤相比,效果仍然不盡人意。
1、手術(shù)
手術(shù)摘除腫瘤可以暫時緩解腦神經(jīng)癥狀,但不影響預(yù)后。臨床影像學(xué)檢查計劃診斷為PCNSL的患者通過立體定向活檢手術(shù)和神經(jīng)病理明確腫瘤性質(zhì)。
2、放射治療
PCNSL單純?nèi)X放射治療(WBRT)的完全緩解率為80%~90%,中位總生存期12~16個月,有10%~29%的患者可達(dá)5年生存期。放療、化療結(jié)合治療PCNSL的完全緩解率為69%~87%,中位無進(jìn)展生存(PFS)期為24~40個月。但是,老年患者放置化療聯(lián)合治療后,會發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)損傷(癡呆癥等)。PCNSL患者的隨機Ⅲ期(551例)臨床結(jié)果顯示,大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)治療后,無論是否給予全腦照射,患者的總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(32.4個月對37.1個月,=0.700)。
3、化療
盡管化療在治療PCNSL中具有重要地位,但由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在血-腦屏障使得化療效果受到一定限制;與外周淋巴瘤相比,PCNSL化療治療時應(yīng)考慮: 選擇能通過血-腦屏障的藥物、藥物劑量相對要大。臨床醫(yī)生根據(jù)藥物能否通過血-腦屏障可以選擇MTX、糖苷、糖皮質(zhì)激素和替莫唑胺。CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)方案對PCNSL幾乎無效,與單獨使用HD-MTX相比,加入CHOP方案也無法改善預(yù)后。根據(jù)目前的研究資料,HD-MTX是治療PCNSL的主要手段,不同劑量MTX的療效:WBRT前給予MTX1g/m2,患者3年的總生存率為45%~50%WBRT前每2~3周給予MTX3.5g/m2,每3周維持2~4個周期,患者3年的總生存率為32%~47%WBRT前每2周給予MTX8g/m2,患者3年的總生存率為33%~35%大劑量化療過程中要注意患者血液學(xué)不良反應(yīng)和其他臟器功能損傷,定期檢測肝、腎功能及血清乳酸脫氫酶水平。因此,權(quán)衡用藥安全性及療效,MTX3.5g/m2方案是最好的選擇。保持腦脊液和腫瘤組織內(nèi)有效的MTX濃度是提高{治療效果的預(yù)后因素之一,因此現(xiàn)在主張MTX靜脈用藥,維持4~6h用藥時間,研究者主張維持3~4h用藥時間。根據(jù)最近79例PCNSL的隨機試驗,給予4個周期HD-MTX(3.5g/m2),單獨使用或加入HD-Ara-C(2g/m2,日2次,第2~3天),然后給予WBRT,完全緩和率分別為18%和46%(P=0.006),3年的總生存率為32%和46%(P=0.070)MTX與HD-Ara-C合作時血液學(xué)不良反應(yīng)增加,具體用藥時建議根據(jù)患者情況和條件調(diào)整用藥,預(yù)防感染和出血等并發(fā)癥。
4、其他藥物
利安昔單抗:本Feugier等對30例PCNSL患者采用利安昔單抗與HD-MTX聯(lián)合治療,完全緩和率達(dá)到78%,患者2年總生存率達(dá)到67%。利妥昔單抗在PCNSL中的正確作用還需要討論。
替莫唑胺是口服烷化劑,安全性好,可通過血-腦屏障,研究結(jié)果顯示,治療復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者的完全緩解率達(dá)到25%。Salamoon等對40例確診PCNSL患者給予替莫唑胺聯(lián)合HD-Ara-C和MTX治療,結(jié)果顯示接受該方案治療的患者完全緩解率為85%,部分緩解率為15%,5年生存率為77%,藥物不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)。但替莫唑胺聯(lián)合HD-Ara-C及MTX治療能作為PCNSL的一線治療方案,尚需更大規(guī)模的臨床試驗予以證實。
PCNSL的治療仍然是一個難題,2013年NCN指南對PCNSL的治療進(jìn)行了新的修正:Kamofsky功能狀態(tài)(KPS)評價為40分以上的人,以HD-MTX為基礎(chǔ)的化療,根據(jù)疾病對治療的反應(yīng)和患者的一般情況決定是否進(jìn)行WBRT即使用激素治療后KPS的評價也應(yīng)該給予wbrt,有助于引導(dǎo)患者對治療的反應(yīng)性,減少cns的發(fā)病率,提高{患者的生活質(zhì)量腰椎穿刺和脊柱mri陽性,考慮鞘內(nèi)化療+局部脊柱放射治療。腦脊液檢查惡性細(xì)胞增多或脊柱mri發(fā)現(xiàn)陽性時,應(yīng)考慮鞘內(nèi)化療的眼部檢查陽性(惡性葡萄膜炎等)時,應(yīng)考慮腦放療或眼內(nèi)化療。
三、PCNSL的預(yù)后
年齡和體能狀態(tài)是影響PCNSL患者預(yù)后的重要因素,多中心回顧性研究表明,有以下5個因素時預(yù)后差:①年齡>60歲②ECOG評價標(biāo)準(zhǔn)評價體能狀態(tài)為2~4級③血清乳酸脫氫酶增加{④腦脊液蛋白質(zhì)含量增加⑤大腦實質(zhì)深處受累。在病理形態(tài)學(xué)方面,血管增生不良,反應(yīng)性血管周圍的t細(xì)胞浸潤預(yù)后良好。綜上所述,由于發(fā)病部位的特殊性和發(fā)病率相對較低,PCNSL的認(rèn)識一直落后于其他部位的淋巴瘤。根據(jù)2013年NCCN指南及有關(guān)文獻(xiàn),HD-MTX和(或)HD-Ara-C為PCNSL患者的主要治療手段,全腦放療可作為補充和解救方案。PCNSL的診斷與治療雖有不少進(jìn)展,但仍存在許多難題,在今后的工作中建議多中心合作為PCNSL的診治尋求新的途徑。
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