人老腿先衰，50歲后總膝蓋疼是怎么回事？還能好嗎？
關(guān)鍵詞：膝蓋
具有臨床優(yōu)勢(shì)的潛力靶點(diǎn)，是創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)爭(zhēng)相尋找的目標(biāo)。然而，面對(duì)當(dāng)今全球的新藥研發(fā)形勢(shì)，已很難將一個(gè)極佳的潛力靶點(diǎn)據(jù)為己有，尤其是對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的腫瘤領(lǐng)域。
那么，新靶點(diǎn)是否帶著高風(fēng)險(xiǎn)去跟，老靶點(diǎn)是否能解決已有的臨床問(wèn)題，都是新藥研發(fā)者所不得不做出的抉擇。如NAMPT，這個(gè)已經(jīng)經(jīng)歷了一定開(kāi)發(fā)的腫瘤領(lǐng)域靶點(diǎn)潛力如何？根據(jù)現(xiàn)有藥物特點(diǎn)如何進(jìn)行產(chǎn)品跟進(jìn)？國(guó)內(nèi)藥企為何對(duì)其產(chǎn)生一定的青睞？
01.NAMPT/發(fā)現(xiàn)&分布&功能
1994年，首次從激活的人外周血淋巴細(xì)胞的cDNA基因庫(kù)中篩選出其編碼基因，當(dāng)時(shí)被命名為PBEF；2001年，發(fā)現(xiàn)PBEF在細(xì)胞內(nèi)具有NAMPT（nicotinamide phosphoribosyltransferase）的活性，因而又稱(chēng)NAMPT；2005年，逐漸證實(shí)PBEF、NAMPT和visfatin實(shí)際上是由一種基因編碼的同一個(gè)蛋白質(zhì)分子。
NAMPT廣泛表達(dá)于人骨髓、肝、肌肉、內(nèi)臟脂肪等器官和組織，并表達(dá)于免疫細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等多種細(xì)胞，但星形膠質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)NAMPT，可見(jiàn)該蛋白在生理及病理狀態(tài)下均有重要作用。胞內(nèi)NAMPT主要分布于胞質(zhì)、胞核和線粒體，以ATP為激活物，作為NAD補(bǔ)救合成途徑的限速酶而發(fā)揮其生物學(xué)功能，參與能量代謝、還原性生物合成、抗氧化反應(yīng)、細(xì)胞存活以及死亡。胞外，NAMPT具有生長(zhǎng)因子作用，如在干細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素7存在時(shí)，NAMPT可促進(jìn)前B細(xì)胞克隆形成并有利于B細(xì)胞成熟，這也是其最初被稱(chēng)為PBEF的由來(lái)。
腫瘤患者體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外NAMPT均比正常對(duì)照有明顯升高，已有研究證明結(jié)直腸癌、胃癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、乳腺癌患者體內(nèi)，NAMPT的含量明顯增高。
圖1.1 iNAMPT和eNAMPT在癌癥中的標(biāo)志和功能（圖片源：doi.org/10.1016/j.semcdb.2019.05.001）
02.細(xì)述NAMPT代謝路徑
通過(guò)上述對(duì)NAMPT的發(fā)現(xiàn)、分布、基本生物學(xué)功能的介紹，下面重點(diǎn)介紹下NAMPT周邊的重點(diǎn)標(biāo)志物，以及相互作用。
現(xiàn)階段關(guān)于NAMPT介紹的文獻(xiàn)，大都將其與NAD相連通，如此就關(guān)聯(lián)了NAD的生物學(xué)特性，并同時(shí)與表觀遺傳、腫瘤微環(huán)境關(guān)聯(lián)。
NAMPT通過(guò)促進(jìn)5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）中的核糖組分與NAM可逆性結(jié)合，使NAM轉(zhuǎn)化為NMN，進(jìn)而NMN在NMNAT作用下轉(zhuǎn)化為NAD。如細(xì)胞內(nèi)NAMPT含量不足或酶活性降低，則NAD的合成途徑及NAD參與的細(xì)胞代謝被阻斷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生ATP和1，3-二磷酸甘油酸等生物大分子的能力下降，對(duì)細(xì)胞外葡萄糖缺乏的耐受能力減弱。與此同時(shí)，NAMPT通過(guò)合成NAD間接影響NAD依賴(lài)的酶活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝和NAD合成能力。信號(hào)通路見(jiàn)下圖。
圖2.1 NAMPT與NAD相關(guān)的信號(hào)關(guān)聯(lián)
（圖片源：doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.02.004）
03.NAMPT抑制劑開(kāi)發(fā)統(tǒng)計(jì)
全球化的新藥研發(fā)，正在逐漸呈現(xiàn)賽道擁堵?tīng)顟B(tài)，任何有希望的靶點(diǎn)，都會(huì)得到研究人員的青睞，以期獲得一定的市場(chǎng)先機(jī)。NAMPT抑制劑的開(kāi)發(fā)，早在多年前即開(kāi)始了藥物開(kāi)發(fā)，并有相關(guān)的品種進(jìn)入了臨床研究，但由于一些品種所呈現(xiàn)的安全性問(wèn)題，停掉了試驗(yàn)和項(xiàng)目。
早期開(kāi)發(fā)的品種主要有以下幾個(gè)：FK866、CHS828、CB30865、IS001，最高階段臨床II期；其中，F(xiàn)K866的研究?jī)?nèi)容較多，又名達(dá)珀利那（Daporinad），IS001為其類(lèi)似物。
圖3.1 早期開(kāi)發(fā)的NAMPT抑制劑
FK866，開(kāi)發(fā)公司為Apoxis，該公司早于2007年被Topo Target收購(gòu)，2014年經(jīng)合并為現(xiàn)在的Onxeo；該化合物的發(fā)現(xiàn)來(lái)自篩選，能有效地引發(fā)人肝癌細(xì)胞HepG2凋亡，IC50約為1nM。在酶動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，NAMPT對(duì)底物NAM的最大反應(yīng)速率為282pM，Km為1.8μM，F(xiàn)K866會(huì)劑量依賴(lài)性地降低酶的Vmax值，對(duì)Km值則有輕微的增加。FK866對(duì)酶-底物復(fù)合物的抑制常數(shù)Ki為0.4nM，對(duì)酶的抑制常數(shù)Ki為0.3nM。配體與受體的親和作用如下圖所示。
圖3.2 FK866 & NAMPT ~ X射線結(jié)構(gòu)（左）--配體相互作用示意圖（右）
FK866臨床研發(fā)主要指向B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、黑色素瘤。已完成的臨床試驗(yàn)見(jiàn)下表。
表3.1 FK866已完成的臨床試驗(yàn)
而除了上述文獻(xiàn)介紹較多的4個(gè)品種外，當(dāng)前進(jìn)入臨床階段的NAMPT抑制劑還有處于臨床II期的KPT-9274（已與國(guó)內(nèi)徳琪醫(yī)藥合作開(kāi)發(fā)）、臨床I期的OT-82；臨床前品種則相對(duì)較多，近十余個(gè)品種有公開(kāi)報(bào)道。
KPT-9274，由Karyopharm研發(fā)，主要用于治療非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤和實(shí)體瘤。2018年5月，Karyopharm Therapeutics與德琪醫(yī)藥簽訂協(xié)議，德琪醫(yī)藥將擁有在中國(guó)、韓國(guó)和東南亞國(guó)家聯(lián)盟成員國(guó)開(kāi)發(fā)以及商業(yè)化KPT-9274所有腫瘤適應(yīng)癥。不過(guò)，需要注意的是，KPT-9274是同類(lèi)首款p21-活化激酶4（PAK4）和煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）口服抑制劑，PAK4是一種信號(hào)蛋白，用于調(diào)節(jié)多項(xiàng)基礎(chǔ)細(xì)胞進(jìn)程，包括胞內(nèi)運(yùn)輸，細(xì)胞分裂，細(xì)胞形態(tài)與運(yùn)動(dòng)，細(xì)胞存活，癌癥的免疫防御和發(fā)展。PAK4與多種參與癌癥發(fā)展的主要信號(hào)分子相互作用，包括beta-catenin，CDC42，Raf-1，BAD和肌球蛋白輕鏈。NAMPT是一種多效蛋白，在細(xì)胞內(nèi)外行使多種功能，如酶、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和激素等，并且能在細(xì)胞內(nèi)與PAK4形成復(fù)合體。在鼠類(lèi)腫瘤模型中，ATG-019聯(lián)合抗PD-1療法表現(xiàn)出的抗腫瘤效果要優(yōu)于抗PD-1單藥療法，說(shuō)明該聯(lián)合療法有潛力治療抗PD-1耐藥的腫瘤患者。
表3.2 KPT-9274部分重點(diǎn)臨床試驗(yàn)
04.小結(jié)
綜上，就是NAMPT這個(gè)靶點(diǎn)及其藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展的大致情況，可對(duì)其總結(jié)如下：1）靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)時(shí)間并不長(zhǎng)，開(kāi)發(fā)程度不高，存在繼續(xù)開(kāi)發(fā)的價(jià)值；2）靶點(diǎn)的生物學(xué)特點(diǎn)還需要進(jìn)一步的挖掘，以期更好的對(duì)其功能進(jìn)行理解；3）藥物開(kāi)發(fā)程度不高，尚未引起行業(yè)大量藥企涌入賽道；4）國(guó)內(nèi)已有藥企選擇進(jìn)行共同開(kāi)發(fā)，值得深思、挖掘、跟進(jìn)。
參考資料：
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7.NAMPT及其抑制劑在腫瘤細(xì)胞代謝中作用的研究進(jìn)展(2016).CNKI
8.煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶及其與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展(2014).CNKI
9.徳琪醫(yī)藥企業(yè)公告