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2017年11月22日，專利復(fù)審委員會(huì)做出第33975號(hào)無(wú)效決定，宣告阿斯利康的第200610002509.5號(hào)中國(guó)專利全部無(wú)效。繼今年10月保護(hù)抗血小板藥物替格瑞洛的化合物專利被宣告全部無(wú)效后，阿斯利康又失掉了晶型專利。
阿斯利康又輸一局
替格瑞洛的晶型專利被宣告全部無(wú)效
11月22日，專利復(fù)審委員會(huì)做出第33975號(hào)無(wú)效決定，
宣告阿斯利康的第200610002509.5號(hào)中國(guó)專利全部無(wú)效
。繼今年10月保護(hù)抗血小板藥物替格瑞洛的化合物專利ZL 99815926.3被宣告全部無(wú)效后，阿斯利康在替格瑞洛的晶型專利保衛(wèi)戰(zhàn)中又輸一局。
強(qiáng)勢(shì)的挑戰(zhàn)者
阿斯利康的替格瑞洛是第一個(gè)三唑并[4,5-D]嘧啶類抗血小板聚集藥物，于2011年7月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2012年11月獲得我國(guó)食藥監(jiān)局頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證，正式進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。與其主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手氯吡格雷相比，替格瑞洛不需要經(jīng)過肝臟代謝激活，具有更快速、更強(qiáng)效抑制血小板的特點(diǎn)。自上市以來(lái)，替格瑞洛已被多部歐美指南推薦為ACS患者的一線或首選抗血小板藥物，其銷售額也不斷攀升，2016年全球銷售額已達(dá)到8.39億美元，有望跨入“重磅炸彈”俱樂部。更何況，替格瑞洛今年被納入了醫(yī)保藥品目錄，未來(lái)增長(zhǎng)空間巨大。
在替格瑞洛的眾多仿制藥申報(bào)者中，深圳信立泰拔得了頭籌
。在率先完成生物等效性實(shí)驗(yàn)后，信立泰于今年3月9日第一個(gè)提交了上市申請(qǐng)。在11月22日CDE公布的名單中，信立泰的替格瑞洛片又被納入了優(yōu)先審評(píng)程序?？梢?，信立泰已經(jīng)基本上掃平了藥品注冊(cè)道路上的障礙，坐等成為替格瑞洛的首仿廠家。
然而，信立泰的替格瑞洛仿制藥能不能順利銷售，不僅取決于其是否獲得了藥品上市許可，還取決于其它限制因素，
其中最重要的就包括是否存在“專利障礙”
。如果為了率先搶占市場(chǎng)，冒著侵犯專利權(quán)的危險(xiǎn)上市銷售，則未來(lái)可能會(huì)面臨大額賠償、甚至禁售。
阿斯利康在中國(guó)獲得了若干保護(hù)替格瑞洛的專利，
其中最重要的是保護(hù)化合物結(jié)構(gòu)的專利ZL 99815926.3 (2019年12月2日到期，下文簡(jiǎn)稱化合物專利) 和保護(hù)晶型的專利ZL 01810582.3 (主要保護(hù)晶型I、晶型III及晶型IV，2021年5月31日到期)及其分案ZL 200610002509.5 (保護(hù)晶型II，2021年5月31日到期，下文簡(jiǎn)稱晶型II專利)
。
如果信立泰的仿制藥上市申請(qǐng)能夠經(jīng)優(yōu)先審評(píng)在2018年獲得批準(zhǔn)，若要等到相關(guān)專利均到期而無(wú)侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)地上市銷售，還需要3年左右。到那個(gè)時(shí)候，在后面排隊(duì)的友司們都將追趕上來(lái)，大家從同一個(gè)起跑線出發(fā)。這肯定是信立泰不希望看到的，那么就只有通過專利挑戰(zhàn)來(lái)提早清除障礙。于是，
信立泰先于2017年4月27日提出了針對(duì)化合物專利的無(wú)效宣告請(qǐng)求，后又于2017年6月22日提出了針對(duì)晶型II專利的無(wú)效宣告請(qǐng)求，這兩個(gè)案件目前均以宣告涉案專利全部無(wú)效審結(jié)
。
▼
專利因何無(wú)效？
此次的晶型II專利被宣告無(wú)效的理由是不符合專利法第二十二條第三款，也就是“缺乏創(chuàng)造性”
。在無(wú)效決定中，復(fù)審委特別強(qiáng)調(diào)“
對(duì)于結(jié)構(gòu)上與已知化合物接近的化合物，必須要有預(yù)料不到的用途或者效果
”，并且“
在后補(bǔ)交的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如果不能用于證明從原專利申請(qǐng)文件中得到的技術(shù)效果，則無(wú)法用于證明權(quán)利要求的創(chuàng)造性
”。
仔細(xì)研究信立泰一方提交的現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)，發(fā)現(xiàn)主要證據(jù)涉及一個(gè)結(jié)構(gòu)與替格瑞洛相似、但并不完全相同的化合物(個(gè)別取代基存在差異)，而且不涉及任何具體的化合物晶型，甚至完全沒有提及化合物的存在狀態(tài)。因此，
晶型II專利所保護(hù)的技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別至少在于：1）化合物結(jié)構(gòu)不同；2）化合物的存在形式為具體的晶型II
。
那么，基于這樣的差異，如何判斷晶型II是否具有創(chuàng)造性呢？對(duì)于第一個(gè)區(qū)別—化合物結(jié)構(gòu)不同，復(fù)審委認(rèn)為，如果發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)中的化合物“結(jié)構(gòu)類似”，則必須證明發(fā)明的化合物取得了“預(yù)料不到的用途或者效果”，否則難以表明發(fā)明具有創(chuàng)造性。對(duì)于第二個(gè)區(qū)別—發(fā)明要求保護(hù)的是化合物的特定晶型(即晶型II)，復(fù)審委認(rèn)為，因?yàn)榫w具有穩(wěn)定性好、便于加工等特點(diǎn)，醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)人員有普遍的動(dòng)機(jī)來(lái)制備化合物的結(jié)晶形式。因此，僅僅制備和鑒定了化合物的特定晶型并不足以表明該晶型具有創(chuàng)造性，除非該具體晶型帶來(lái)了“預(yù)料不到的技術(shù)效果”。此外，任何“預(yù)料不到的用途或者效果”都需要記載在原專利文件中，而不能僅依靠補(bǔ)交的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來(lái)證明。
再回過頭來(lái)看阿斯利康的晶型II專利，可以看到，其中
所有的實(shí)施例都僅涉及各種多晶型的制備和鑒定，并不涉及任何驗(yàn)證所獲得的具體晶型的“效果”的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
，原始的專利申請(qǐng)文件更無(wú)法表明取得了“預(yù)料不到的用途或者效果”。因此，按照復(fù)審委的上述審查標(biāo)準(zhǔn)，晶型II專利難以被認(rèn)為具有創(chuàng)造性。
創(chuàng)造性–晶型專利必須直面的挑戰(zhàn)
Dr.Zhang認(rèn)為這個(gè)結(jié)果并不意外。實(shí)際上，
對(duì)于晶型專利，復(fù)審委和法院的普遍觀點(diǎn)都認(rèn)為：醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)人員存在制備化合物晶體的普遍動(dòng)機(jī)，若某種晶型是采用常規(guī)結(jié)晶方法就能夠獲得的，則由已知化合物制備該化合物的某種晶型就是顯而易見的。在這種情況下，為了使晶型發(fā)明具備創(chuàng)造性，專利申請(qǐng)人或?qū)＠麢?quán)人需要證明該特定晶型產(chǎn)生了“預(yù)料不到的技術(shù)效果”
。
例如，在2009年北京天衡 vs.無(wú)錫藥興關(guān)于伏格列波糖晶型專利的無(wú)效案中，復(fù)審委、一審法院及二審法院都表達(dá)了同樣的觀點(diǎn)，即需要證明取得了“預(yù)料不到的技術(shù)效果”。
在2007年正大天晴 vs.貝林格爾英格海姆關(guān)于溴化替托品晶型專利的無(wú)效案中，從復(fù)審委、北京一中院、北京高院到最高人民法院都一致認(rèn)為，某種化合物與其特定晶型屬于《專利審查指南》中所稱的“結(jié)構(gòu)接近”的化合物。因此，必須證明取得了“預(yù)料不到的技術(shù)效果”才能使請(qǐng)求保護(hù)的晶型具備創(chuàng)造性。
由此可見，對(duì)于希望保護(hù)特定晶型的專利申請(qǐng)人來(lái)說(shuō)，證明發(fā)明具備創(chuàng)造性是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。
一方面，需要把握好晶型專利申請(qǐng)遞交的時(shí)機(jī)，另一方面，也要把握好申請(qǐng)文件中實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的類型和證明效果
。
▼
未來(lái)怎么辦？
Dr.Zhang認(rèn)為，中國(guó)一旦開始實(shí)施“專利鏈接制度”并引入“首仿獨(dú)占期”等優(yōu)惠政策，再結(jié)合CFDA越來(lái)越快的審評(píng)審批速度和優(yōu)先審評(píng)程序等，爭(zhēng)奪“首仿”的斗爭(zhēng)勢(shì)必會(huì)愈演愈烈，隨之而來(lái)的必然是越來(lái)越猛烈的“專利挑戰(zhàn)”。
因此，
對(duì)于專利權(quán)/專利申請(qǐng)人來(lái)說(shuō)，如果一開始沒能獲得高質(zhì)量的專利，等到了無(wú)效、訴訟階段，請(qǐng)?jiān)俸玫穆蓭熆峙乱彩恰扒蓩D難為無(wú)米之炊”而無(wú)力回天。對(duì)于仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，若能提早對(duì)專利風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)控并且提早采取相關(guān)措施，將受益無(wú)窮
。
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